Wanneer medische hulpmiddelen in het lichaam worden geïmplanteerd, het immuunsysteem valt hen vaak aan, littekenweefsel rond het apparaat produceren. Deze ophoping van weefsel, bekend als fibrose, kan de werking van het apparaat verstoren.

MIT-onderzoekers hebben nu een nieuwe manier bedacht om fibrose te voorkomen, door een gekristalliseerd immunosuppressivum in apparaten op te nemen. Na implantatie, het medicijn wordt langzaam uitgescheiden om de immuunrespons in het gebied direct rondom het apparaat te dempen.

"We hebben een gekristalliseerde medicijnformulering ontwikkeld die zich kan richten op de belangrijkste spelers die betrokken zijn bij de afstoting van implantaten, ze lokaal te onderdrukken en het apparaat langer dan een jaar te laten functioneren, " zegt Shady Farah, een MIT en Boston Children's Hospital postdoc en co-eerste auteur van de studie, die binnenkort een nieuwe functie begint als assistent-professor van de Wolfson Faculty of Chemical Engineering en het Russell Berrie Nanotechnology Institute aan het Technion-Israel Institute of Technology.

De onderzoekers toonden aan dat deze kristallen de prestaties van ingekapselde eilandjescellen drastisch kunnen verbeteren, die zij ontwikkelen als mogelijke behandeling voor patiënten met type 1 diabetes. Dergelijke kristallen kunnen ook worden toegepast op een verscheidenheid aan andere implanteerbare medische apparaten, zoals pacemakers, stents, of sensoren.

Voormalig MIT-postdoc Joshua Doloff, nu een assistent-professor Biomedical and Materials Science Engineering en lid van het Translational Tissue Engineering Center aan de Johns Hopkins University School of Medicine, is ook een hoofdauteur van het artikel, die verschijnt in het nummer van 24 juni van Natuurmaterialen . Daniël Anderson, een universitair hoofddocent bij het MIT's Department of Chemical Engineering en een lid van het MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research en Institute for Medical Engineering and Science (IMES), is de senior auteur van het artikel.

kristallijn medicijn

Anderson's lab is een van de vele onderzoeksgroepen die werken aan manieren om eilandjescellen in te kapselen en ze te transplanteren in diabetespatiënten. in de hoop dat dergelijke cellen de niet-functionerende pancreascellen van de patiënt zouden kunnen vervangen en de noodzaak voor dagelijkse insuline-injecties zouden elimineren.

Fibrose is een groot obstakel voor deze aanpak, omdat littekenweefsel de toegang van de eilandcellen tot zuurstof en voedingsstoffen kan blokkeren. In een onderzoek uit 2017, Anderson en zijn collega's toonden aan dat systemische toediening van een medicijn dat celreceptoren blokkeert voor een eiwit dat CSF-1 wordt genoemd, fibrose kan voorkomen door de immuunrespons op geïmplanteerde apparaten te onderdrukken. Dit medicijn richt zich op immuuncellen die macrofagen worden genoemd, die de primaire cellen zijn die verantwoordelijk zijn voor het initiëren van de ontsteking die leidt tot fibrose.

"Dat werk was gericht op het identificeren van doelwitten voor medicijnen van de volgende generatie, namelijk welke cel- en cytokinespelers essentieel waren voor fibrotische respons, " zegt Dolf, wie was de hoofdauteur van die studie, waarbij ook Farah betrokken was. Hij voegt toe, "Nadat we wisten waar we ons op moesten richten om fibrose te blokkeren, en screening van kandidaat-geneesmiddelen die daarvoor nodig zijn, we moesten nog een uitgekiende manier vinden om zo lang mogelijk lokale levering en vrijgave te realiseren."

In de nieuwe studie de onderzoekers gingen op zoek naar een manier om het medicijn rechtstreeks in een implanteerbaar apparaat te laden, om patiënten geen medicijnen te geven die hun hele immuunsysteem zouden onderdrukken.

"Als je een klein apparaatje in je lichaam hebt geïmplanteerd, je wilt niet dat je hele lichaam wordt blootgesteld aan medicijnen die het immuunsysteem aantasten, en dat is waarom we geïnteresseerd waren in het creëren van manieren om medicijnen vrij te maken uit het apparaat zelf, ' zegt Anderson.

Om dat te bereiken, de onderzoekers besloten om te proberen de medicijnen te kristalliseren en ze vervolgens in het apparaat op te nemen. Hierdoor kunnen de medicijnmoleculen zeer strak worden verpakt, waardoor het apparaat voor het vrijgeven van medicijnen kan worden geminiaturiseerd. Een ander voordeel is dat kristallen er lang over doen om op te lossen, waardoor langdurige medicijnafgifte mogelijk is. Niet elk medicijn kan gemakkelijk worden gekristalliseerd, maar de onderzoekers ontdekten dat de CSF-1-receptorremmer die ze gebruikten kristallen kan vormen en dat ze de grootte en vorm van de kristallen konden regelen, die bepaalt hoe lang het duurt voordat het medicijn eenmaal in het lichaam is afgebroken.

"We hebben aangetoond dat de medicijnen heel langzaam en gecontroleerd vrijkomen, " zegt Farah. "We namen die kristallen en stopten ze in verschillende soorten apparaten en toonden aan dat met behulp van die kristallen, we kunnen toestaan ​​dat het medische hulpmiddel voor een lange tijd wordt beschermd, waardoor het apparaat kan blijven functioneren."

Ingekapselde eilandjescellen

Om te testen of deze kristallijne formuleringen van geneesmiddelen de effectiviteit van ingekapselde eilandjescellen zouden kunnen vergroten, de onderzoekers verwerkten de medicijnkristallen in bollen alginaat met een diameter van 0,5 millimeter, die ze gebruikten om de cellen in te kapselen. Wanneer deze bolletjes werden getransplanteerd in de buik of onder de huid van diabetische muizen, ze bleven meer dan een jaar fibrosevrij. Gedurende deze periode, the mice did not need any insulin injections, as the islet cells were able to control their blood sugar levels just as the pancreas normally would.

"In the past three-plus years, our team has published seven papers in Natuur journals—this being the seventh—elucidating the mechanisms of biocompatibility, " zegt Robert Langer, de David H. Koch Institute Professor aan het MIT en een auteur van het artikel. "These include an understanding of the key cells and receptors involved, optimal implant geometries and physical locations in the body, and now, in this paper, specific molecules that can confer biocompatibility. Bij elkaar genomen, we hope these papers will open the door to a new generation of biomedical implants to treat diabetes and other diseases."

The researchers believe that it should be possible to create crystals that last longer than those they studied in these experiments, by altering the structure and composition of the drug crystals. Such formulations could also be used to prevent fibrosis of other types of implantable devices. In dit onderzoek, the researchers showed that crystalline drug could be incorporated into PDMS, a polymer frequently used for medical devices, and could also be used to coat components of a glucose sensor and an electrical muscle stimulation device, which include materials such as plastic and metal.

"It wasn't just useful for our islet cell therapy, but could also be useful to help get a number of different devices to work long-term, ' zegt Anderson.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.