Röntgenspectromicroscopie bij de Scanning X-ray Microscopy-bundellijn (I08), hier bij Diamant, is gebruikt om chemisch gereduceerde ijzer- en calciumverbindingen te lokaliseren in eiwitplaques die zijn afgeleid van hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer. De studie, gepubliceerd in nanoschaal , heeft licht geworpen op de manier waarop metaalsoorten bijdragen aan de pathogenese van de ziekte van Alzheimer en zou kunnen helpen bij het sturen van toekomstige therapieën.

De ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve ziekte die gepaard gaat met dementie en een kortere levensverwachting. De ziekte wordt gekenmerkt door de vorming van eiwitplaques en knopen in de hersenen die de functie belemmeren. Evenals eiwitplaques, verstoorde homeostase van metaalionen is ook gekoppeld aan pathogenese, en met name het ijzergehalte is verhoogd in bepaalde hersengebieden.

Een team van wetenschappers met een lange geschiedenis in het onderzoeken van biomineralisatie in de hersenen van Alzheimer ging op zoek naar de ijzersoorten die geassocieerd zijn met de amyloïde eiwitplaques. Ze haalden monsters uit de hersenen van twee overleden patiënten met de ziekte van Alzheimer en pasten synchrotron-röntgenspectromicroscopie toe om de ijzeroxidefasen in de monsters te differentiëren.

Ze merkten bewijs op dat de chemische reductie van ijzer, en inderdaad de vorming van een magnetisch ijzeroxide genaamd magnetiet, die niet vaak wordt gevonden in het menselijk brein, was opgetreden tijdens de vorming van amyloïde plaques, een bevinding die zou kunnen helpen bij het informeren van de resultaten van toekomstige Alzheimer-therapieën.

Verminderde soorten ijzer

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie, die ongeveer 850 treft, 000 mensen in het VK. Aangezien de prevalentie van de ziekte van Alzheimer de komende decennia naar verwachting zal stijgen, en zonder genezing of behandeling, onderzoek naar de pathogenese van de ziekte is van vitaal belang.

Een van de kenmerken van de ziekte van Alzheimer is de vorming van amyloïde plaques. Ze ontstaan ​​via de accumulatie van amyloïde-β, die onoplosbare afzettingen in de hersenen vormt en de functie ervan schaadt. Naast plaquevorming, metaalhomeostase is ook verstoord. De niveaus van ijzer zijn verhoogd in verschillende regio's van de hersenen van Alzheimer en hoge concentraties van chemisch gereduceerde vormen van ijzer worden geassocieerd met pathologische kenmerken van de ziekte.

Een samenwerking tussen wetenschappers van Keele University, Universiteit van Warwick, De Universiteit van Florida en de Universiteit van Texas in San Antonio wilden de relatie tussen gereduceerde soorten ijzer en amyloïde-β bestuderen. Dit team had al een trackrecord in het bestuderen van metalen in de hersenen van Alzheimer en hun werk wordt ondersteund door de hypothese dat er meer chemische reductie van ijzer was dan normaal wanneer amyloïde-β-aggregaten.

"We waren geïnteresseerd om te weten hoe ijzer interageert met het amyloïde-eiwit wanneer het de onoplosbare afzettingen vormt. We wilden kijken naar menselijke materialen om te zien of er bewijs is voor het proces dat we in vitro zien, " verklaarde Dr. Joanna Collingwood, Universitair hoofddocent aan de Universiteit van Warwick en lid van het onderzoeksteam.

Geëxtraheerde amyloïde plaquekernen

Het team haalde amyloïde plaque-kernen uit twee overleden patiënten met een formele diagnose van de ziekte van Alzheimer. Scanning-transmissie-röntgenmicroscopie werd uitgevoerd bij de Advanced Light Source (ALS) in Berkeley, USA en op beamline I08 bij Diamond. Er werd een reeks foto's genomen met fotonenergieën die een absorptierand overspannen om een ​​'stapel' te produceren, die werden gebruikt om de chemische oxidatietoestand van de mineralen in elk interessegebied te bepalen. In situ werd ook röntgenmagnetisch circulair dichroïsme (XMCD) uitgevoerd op I08 om de magnetische toestand van de ijzersoort te onderzoeken, en zo de aanwezigheid van de magnetische ijzermineralen bevestigen.

Dr. Collingwood legde het belang van I08 in het onderzoek uit:"We moesten kunnen zien op een lengteschaal die relevant was voor de structuren in de amyloïde plaquekernen, waarvoor een bundellijn nodig was die in staat was om te werken met een resolutie van tientallen nanometers en waarmee we naar de overgangsmetalen konden kijken. We waren in staat om informatie over de organische componenten te verzamelen door de spectrale kenmerken van het eiwitgehalte te observeren, en dan kijken naar de metaalverdelingen die verband houden met het organische materiaal. Hierdoor konden we organisch en anorganisch materiaal uit dezelfde regio in het monster in beeld brengen en analyseren zonder enige vorm van etikettering."

Productie van vrije radicalen

Het team zag veel soorten gereduceerde vormen van ijzer in de geëxtraheerde amyloïde plaque-kernen. Ze concludeerden dat de atypische chemische reductie van ijzer en verhoogde redoxcycli in de hersenen van Alzheimer bijdroegen aan de pathogenese van de ziekte.

"Waar je chemische reductie van ijzer hebt, biedt het de mogelijkheid voor de katalytische productie van vrije radicalen. Schade door vrije radicalen is gemeld op plaatsen van amyloïde aggregatie, dus amyloïde-geassocieerde toxiciteit kan worden veroorzaakt door ijzerreductie, " verklaarde Dr. Collingwood.

Intrigerend, met behulp van XMCD, ze zagen ook een ongewone magnetische soort ijzer genaamd magnetiet in de plaques. Ptychografische waarnemingen bij de ALS gaven aan dat het magnetiet in dit monster biogeen was, en niet afgeleid van industriële bronnen zoals verontreinigende stoffen, zoals gerapporteerd in een ander recent onderzoek.

Het team heeft de kennisbasis van de ziekte van Alzheimer verder uitgebreid door bewijs te vinden van calcium in de amyloïde plaques, en toonde aan dat meerdere fasen van calcium naast elkaar moeten bestaan ​​in de plaques, iets wat nog nooit eerder was gemeld.

De volgende stap voor het team is om direct in menselijk hersenweefsel te kijken in plaats van geëxtraheerde amyloïde plaquekernen. en ook om aanvullende overgangsmetalen te onderzoeken. Ergens anders, klinische proeven met ijzermodificerende geneesmiddelen zijn aan de gang voor de ziekte van Alzheimer, dus dit werk zal van onschatbare waarde zijn voor de interpretatie van de resultaten van deze proeven.