Het combineren van twee strategieën die zijn ontworpen om de resultaten van kankerbehandeling te verbeteren - anti-angiogenese-geneesmiddelen en nanomedicijnen - kan alleen succesvol zijn als de kleinste nanomedicijnen worden gebruikt. Een nieuwe studie van onderzoekers van het Massachusetts General Hospital (MGH), verschijnen in Natuur Nanotechnologie , vindt dat het normaliseren van bloedvaten in tumoren, die de afgifte van standaard chemotherapiemedicijnen verbetert, kan de afgifte van grotere nanotherapiemoleculen blokkeren.

"We ontdekten dat vasculaire normalisatie alleen de afgifte van de kleinste nanomedicijnen aan kankercellen verhoogt, " zegt Vikash P. Chauhan, van het Steele-laboratorium voor tumorbiologie op de afdeling MGH-stralingsoncologie, hoofdauteur van het rapport. "We toonden ook aan dat de kleinste nanomedicijnen inherent beter zijn dan grotere nanomedicijnen bij het doordringen van tumoren, wat suggereert dat kleinere nanomedicijnen ideaal kunnen zijn voor kankertherapie."

Tumoren moeten hun eigen bloedtoevoer genereren om te kunnen blijven groeien, maar bloedvaten die tumoren leveren, zijn vaak ongeorganiseerd, te groot en lek. Dit verhindert niet alleen de afgifte van geneesmiddelen voor chemotherapie aan cellen die zich niet in de buurt van tumorvaten bevinden, maar de lekkage van plasma uit bloedvaten verhoogt de druk in de tumor, verdere vermindering van het vermogen van geneesmiddelen om tumoren binnen te dringen. Behandeling met geneesmiddelen die angiogenese remmen - het proces waarbij nieuwe bloedvaten worden gegenereerd - vermindert sommige van deze afwijkingen, een proces dat vasculaire normalisatie wordt genoemd en waarvan is aangetoond dat het de behandeling van sommige vormen van kanker verbetert met standaard chemotherapiemedicijnen.

Nanomedicijnen zijn eigenlijk ontworpen om afwijkingen van tumorvaten uit te buiten. Terwijl de moleculen van standaard chemotherapiemedicijnen ongeveer één nanometer - een miljardste van een meter - zijn, zijn nanomedicinemoleculen 10 tot 100 keer groter, te groot om door de poriën van bloedvaten in normale weefsels te dringen, maar klein genoeg om door de te grote poriën van tumorvaten te gaan. Aangezien de grootte van nanomedicijnen ze uit normale weefsels zou moeten houden, ze worden voorgeschreven om de negatieve bijwerkingen van chemotherapie te verminderen.

De huidige studie was bedoeld om te onderzoeken of het gebruik van anti-angiogenese-geneesmiddelen om tumorvasculatuur te normaliseren de afgifte van nanomedicijnen aan tumorcellen zou verbeteren of belemmeren. In studies met een muismodel van borstkanker, de onderzoekers bevestigden eerst dat behandeling met DC101, een antilichaam tegen een molecuul dat essentieel is voor de groei van bloedvaten, tijdelijk de diameter van vergrote tumorbloedvaten verminderd. Vervolgens toonden ze aan dat deze vasculaire normalisatie de penetratie in tumoren van deeltjes van 12 nanometer verbeterde, maar niet van moleculen van 60 of 125 nanometer.

Een wiskundig model opgesteld door het MGH-team voorspelde dat, terwijl de abnormaal grote poriën in de wanden van tumorbloedvaten leiden tot verhoogde druk in de tumor die de toegang van medicijnen belemmert, het verminderen van de poriegrootte door anti-angiogenesebehandeling zou de intratumordruk verlichten, waardoor de moleculen binnen kunnen komen die door de kleinere poriën passen. Om deze voorspelling te testen, ze behandelden muizen met geïmplanteerde borsttumoren ofwel met DC101 en Doxil, een 100 nanometer versie van het chemotherapiemedicijn doxorubicine, of met DC101 en Abraxane, een 10 nanometer versie van paclitaxel. Hoewel behandeling met beide chemotherapeutica de tumorgroei vertraagde, vasculaire normalisatie met DC101 verbeterde alleen de effectiviteit van Abraxane en had geen effect op de behandeling met Doxil.

"Er is momenteel een verscheidenheid aan antikanker-nanomedicijnen in gebruik of in klinische onderzoeken, " zegt Chauhan, die een afgestudeerde student is aan de Harvard School of Engineering and Applied Sciences (SEAS). "Onze bevindingen suggereren dat het combineren van kleinere nanomedicijnen met anti-angiogene therapieën een synergetisch effect kan hebben en dat kleinere nanomedicijnen inherent sneller in tumoren zouden moeten doordringen dan grotere nanomedicijnen, vanwege de fysieke principes die de penetratie van drugs bepalen. Hoewel het erop lijkt dat de toekomstige ontwikkeling van nanomedicijnen erop gericht moet zijn ze klein te maken - ongeveer 12 nanometer groot - moeten we ook manieren onderzoeken om de levering van de grotere nanomedicijnen die momenteel in gebruik zijn te verbeteren."

"Antiangiogene middelen worden voorgeschreven aan een groot aantal kankerpatiënten in combinatie met conventionele therapieën, " legt Rakesh K. Jain uit, doctoraat, directeur van het Steele Lab en senior en corresponderend auteur van de Natuur Nanotechnologie verslag doen van. "Onze studie biedt richtlijnen voor het combineren van de anti-angiogene geneesmiddelen met nanotherapeutica." Jain is Cook Professor of Radiation Oncology (Tumor Biology) aan de Harvard Medical School.