Met behulp van een nieuwe strategie die snel aangepaste RNA-vaccins kan genereren, MIT-onderzoekers hebben een nieuwe vaccinkandidaat bedacht voor het zikavirus.

Het vaccin bestaat uit strengen genetisch materiaal dat bekend staat als boodschapper-RNA, die zijn verpakt in een nanodeeltje dat het RNA in cellen aflevert. Eenmaal in de cellen, het RNA wordt vertaald in eiwitten die een immuunrespons van de gastheer opwekken, maar het RNA integreert zichzelf niet in het gastheergenoom, waardoor het potentieel veiliger is dan een DNA-vaccin of vaccineren met het virus zelf.

"Het functioneert bijna als een synthetisch virus, behalve dat het niet pathogeen is en zich niet verspreidt, " zegt Omar Khan, een postdoc bij MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research en een auteur van de nieuwe studie. "We kunnen bepalen hoe lang het wordt uitgedrukt, en het is RNA, dus het zal nooit integreren in het gastheergenoom."

Dit onderzoek leverde ook een nieuwe benchmark op voor het evalueren van de effectiviteit van andere Zika-vaccinkandidaten, die anderen kunnen helpen die hetzelfde doel nastreven.

Jasdave Chahal, een postdoc bij MIT's Whitehead Institute for Biomedical Research, is de eerste auteur van het artikel, die verschijnt in Wetenschappelijke rapporten . De senior auteur van het artikel is Hidde Ploegh, een voormalig biologieprofessor aan het MIT en lid van het Whitehead Institute die nu senior onderzoeker is in het programma in cellulaire en moleculaire geneeskunde in het Boston Children's Hospital.

Andere auteurs van het artikel zijn Tao Fang en Andrew Woodham, beide voormalige postdocs van het Whitehead Institute in het Ploegh-lab; Jingjing Ling, een MIT-afgestudeerde student; en Daniël Anderson, een universitair hoofddocent bij de afdeling Chemical Engineering van MIT en een lid van het Koch Institute en MIT's Institute for Medical Engineering and Science (IMES).

Programmeerbare vaccins

Het MIT-team rapporteerde vorig jaar voor het eerst zijn nieuwe benadering van programmeerbare RNA-vaccins. RNA-vaccins zijn aantrekkelijk omdat ze gastheercellen ertoe aanzetten veel kopieën te maken van de eiwitten die door het RNA worden gecodeerd. Dit veroorzaakt een sterkere immuunreactie dan wanneer de eiwitten alleen zouden worden toegediend. Echter, het vinden van een veilige en effectieve manier om deze vaccins af te leveren is een uitdaging gebleken.

De onderzoekers bedachten een aanpak waarbij ze RNA-sequenties verpakken in een nanodeeltje gemaakt van een vertakt molecuul dat is gebaseerd op dendrimeren met een fractaalpatroon. Deze gemodificeerde dendrimeer-RNA-structuur kan vele malen over zichzelf worden gevouwen, het produceren van een bolvormig deeltje met een diameter van ongeveer 150 nanometer. Dit is vergelijkbaar in grootte met een typisch virus, waardoor de deeltjes cellen kunnen binnendringen via dezelfde virale toegangsmechanismen. In hun 2016-paper, de onderzoekers gebruikten deze nanodeeltjesbenadering om experimentele vaccins voor ebola te genereren, H1N1-griep, en de parasiet Toxoplasma gondii.

In de nieuwe studie de onderzoekers pakten het Zika-virus aan, die in 2015 ontstond als een epidemie in Brazilië en zich sindsdien over de hele wereld heeft verspreid, ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken bij baby's van geïnfecteerde moeders. Aangezien de MIT-methode niet vereist dat met het virus zelf wordt gewerkt, de onderzoekers denken dat ze potentiële vaccins misschien sneller kunnen onderzoeken dan wetenschappers die een meer traditionele benadering nastreven.

In plaats van virale eiwitten of verzwakte vormen van het virus als vaccins te gebruiken, wat zijn de meest voorkomende strategieën, de onderzoekers programmeerden eenvoudig hun RNA-nanodeeltjes met de sequenties die coderen voor Zika-viruseiwitten. Eenmaal in het lichaam geïnjecteerd, deze moleculen repliceren zichzelf in cellen en instrueren cellen om de virale eiwitten te produceren.

Het hele proces van ontwerpen, produceren, en het testen van het vaccin bij muizen kostte minder tijd dan de onderzoekers nodig hadden om toestemming te krijgen om met monsters van het Zika-virus te werken, die ze uiteindelijk kregen.

"Dat is het mooie ervan, " zegt Chahal. "Toen we besloten om het te doen, in twee weken waren we klaar om muizen te vaccineren. Toegang tot het virus zelf was niet nodig."

Reactie meten

Bij het ontwikkelen van een vaccin, onderzoekers streven er meestal naar om een ​​reactie te genereren van beide armen van het immuunsysteem - de adaptieve arm, gemedieerd door T-cellen en antilichamen, en de aangeboren arm, die nodig is om de adaptieve respons te versterken. Om te meten of een experimenteel vaccin een sterke T-celrespons heeft gegenereerd, onderzoekers kunnen T-cellen uit het lichaam verwijderen en vervolgens meten hoe ze reageren op fragmenten van het virale eiwit.

Tot nu, onderzoekers die aan Zika-vaccins werkten, moesten bibliotheken met verschillende eiwitfragmenten kopen en er vervolgens T-cellen op testen, wat een duur en tijdrovend proces is. Omdat de MIT-onderzoekers zoveel T-cellen konden genereren uit hun gevaccineerde muizen, ze waren in staat om ze snel te screenen op deze bibliotheek. Ze identificeerden een reeks van acht aminozuren waarop de geactiveerde T-cellen in de muis reageren. Nu deze volgorde, ook wel een epitoop genoemd, is bekend, andere onderzoekers kunnen het gebruiken om hun eigen experimentele Zika-vaccins te testen in de juiste muismodellen.

"We kunnen deze vaccins synthetisch maken die bijna lijken op het infecteren van iemand met het eigenlijke virus, en vervolgens een immuunrespons genereren en de gegevens van die respons gebruiken om andere mensen te helpen voorspellen of hun vaccins zouden werken, als ze aan dezelfde epitopen binden, ", zegt Khan. De onderzoekers hopen hun Zika-vaccin uiteindelijk te kunnen gebruiken voor tests bij mensen.

"De identificatie en karakterisering van CD8 T-celepitopen in muizen die zijn geïmmuniseerd met een Zika RNA-vaccin is een zeer nuttige referentie voor al diegenen die werkzaam zijn op het gebied van de ontwikkeling van Zika-vaccins, " zegt Katja Fink, een hoofdonderzoeker bij het A*STAR Singapore Immunology Network. "RNA-vaccins hebben de afgelopen jaren veel aandacht gekregen, en hoewel de grote doorbraak bij de mens nog niet is bereikt, de technologie belooft een flexibel platform te worden dat snelle oplossingen kan bieden voor opkomende virussen."

Fink, die niet bij het onderzoek betrokken was, voegde eraan toe dat de "initiële gegevens veelbelovend zijn, maar de beschreven Zika RNA-vaccinbenadering moet verder worden getest om de werkzaamheid te bewijzen."

Een ander belangrijk aandachtsgebied voor de onderzoekers zijn kankervaccins. Veel wetenschappers werken aan vaccins die het immuunsysteem van een patiënt kunnen programmeren om tumorcellen aan te vallen, maar om dat te doen, ze moeten weten waar het vaccin zich op moet richten. De nieuwe MIT-strategie zou wetenschappers in staat kunnen stellen om snel gepersonaliseerde RNA-vaccins te genereren op basis van de genetische sequentie van de tumorcellen van een individuele patiënt.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.