Onderzoekers van het Mechanobiology Institute (MBI) van de National University of Singapore (NUS) hebben een rol geïdentificeerd van receptortyrosinekinasen bij de regulatie van de cellulaire mechanosensorische machinerie, die relevant is voor het begrijpen van de basis van kankergroei en ontwikkelingsafwijkingen. Het werk is gepubliceerd in Nano-letters in augustus 2016.

De mechanosensorische machines besturen

Cellen leven in verschillende micro-omgevingen in het menselijk lichaam. Elk van deze micro-omgevingen varieert in hun stijfheid, van zacht (zoals bloed) tot hard (zoals bot). Cellen hebben het vermogen om verschillende rigiditeiten waar te nemen en erop te reageren. Om een ​​weefsel goed te laten ontwikkelen, de cellen erin moeten correct reageren op verschillende stimuli, inclusief de informatie uit hun fysieke omgeving.

Om de stijfheid te meten, of stijfheid, van hun omgeving, cellen maken gebruik van 'mechanosensorische' machines op nanoschaal. Deze machines werken als menselijke vingers. Wanneer ze op de matrix 'knijpen' (verschillende eiwitten en suikers die cellen omringen), ze bepalen of de directe omgeving zacht is, stijf, of zelfs solide. Deze informatie zal de cel dan vertellen of hij moet bewegen, of om te blijven en te groeien. Om ervoor te zorgen dat een cel correct reageert op de informatie die het detecteert, deze nano-machines moeten nauwkeurig worden gecontroleerd door veel 'aan of uit' regelgevende schakelaars.

Wanneer de 'aan of uit' signalen verkeerd worden gegenereerd, de cellulaire machinerie zal op een ongepaste manier werken, en dit kan leiden tot het ontstaan ​​van verschillende ziekten. Vooral kanker gaat gepaard met een verlies van regulatie, en de verkeerde controle van mechanosensorische, beweeglijkheid, en groeiprogramma's. Het uiteindelijke resultaat is dat de cellen de starheid van hun micro-omgeving negeren, loskomen van hun omringende weefsel, de bloedbaan binnendringen, zich vestigen in anders vreemde delen van het lichaam, en beginnen ongecontroleerd te groeien.

Een eiwitklasse die van cruciaal belang is bij het detecteren van signalen en het triggeren van een 'aan of uit'-signaal voor andere eiwitten, zijn de Receptor Tyrosine Kinasen (RTK's). Van mutaties of veranderingen in de RTK's is bekend dat ze tijdens de ontwikkeling weefselmisvormingen veroorzaken en ze functioneren vaak onregelmatig bij kanker. In feite, verschillende succesvolle kankertherapieën richten zich op specifieke RTK's.

Nutsvoorzieningen, MBI-onderzoekers hebben ontdekt dat RTK's ook het vermogen van cellen reguleren om de stijfheid of stijfheid van hun omgeving te testen, door de activiteit van mechanosensorische machines aan de celperiferie te regelen.

Onder leiding van MBI-directeur professor Michael Sheetz, het onderzoeksteam observeerde cellen op microgefabriceerde pilaren met behulp van fluorescentiemicroscopie en identificeerde de vorming van kleine contractiele eenheden, die leken op sarcomeren (de samentrekkende eenheden van spieren), vormen aan de voorkant van de cel. Elke sarcomeerachtige eenheid overbrugde twee matrixbevestigingsplaatsen en trok er tegelijkertijd aan, waardoor ze naar elkaar toe buigen. Bij goed werken, deze knijpeenheden vertellen de cel hoe stijf de matrixbevestigingen zijn.

Het belang kennen van RTK's bij de regulering van cel- en weefselgroeiprogramma's, het team heeft verschillende RTK's uit deze cellen verstoord of verwijderd, en observeerde opnieuw hoe ze de sarcomeerachtige contractiele eenheden gebruikten om de matrix eronder te knijpen. Bevestiging van hun vermoedens, wanneer een RTK, bekend als AXL werd verstoord, de cellen knijpen met grotere kracht. Echter, wanneer een aparte RTK, bekend als ROR2 werd verstoord, de knijpactiviteit bleef even sterk, maar vond plaats over een langere periode. Deze veranderingen in de knijpmachines zorgden ervoor dat ze reageerden op zachte matrices alsof ze stijf waren, die de cellen aanmoedigde om in zachte omgevingen te groeien, terwijl ze dat normaal niet zouden doen.

Het is bekend dat kankercellen de starheid van hun omgeving kunnen negeren en hoe dan ook celmotiliteit of groeipaden kunnen initiëren. Verder, veranderde interacties tussen AXL en componenten van de mechanosensorische machinerie waren eerder toegeschreven aan de verschuiving van normale celgroei naar het ontstaan ​​van kwaadaardige tumoren; maar de basis van deze relatie bleef onduidelijk. Er wordt nu aangenomen dat bij sommige vormen van kanker, het vermogen van cellen om zich door het lichaam te verspreiden, en nieuwe tumoren vast te stellen die het gevolg zijn van het grillige functioneren van de mechanosensorische machinerie als gevolg van abnormale RTK-signalering. Dit onderzoek hernieuwt het idee dat het richten op specifieke RTK's gunstig is in de strijd tegen kanker en het is te hopen dat met verder onderzoek, wetenschappers zullen nieuwe manieren vinden om de controle over mechanosensorische machines in kankercellen terug te krijgen om normale groeipatronen te herstellen.