MIT-onderzoekers hebben een nieuwe kankerbehandeling bedacht die tumorcellen vernietigt door eerst hun verdediging te ontwapenen, om ze vervolgens te raken met een dodelijke dosis DNA-schade.

In studies met muizen, het onderzoeksteam toonde aan dat deze een-tweetje, die vertrouwt op een nanodeeltje dat twee medicijnen draagt ​​en ze op verschillende tijdstippen afgeeft, drastisch krimpt long- en borsttumoren. Het MIT-team, onder leiding van Michael Yaffe, de David H. Koch hoogleraar in de wetenschap, en Paula Hammond, de David H. Koch Professor in Engineering, beschrijf de bevindingen in de online editie van 8 mei van wetenschappelijke signalering .

"Ik denk dat het een voorbode is van wat nanogeneeskunde in de toekomst voor ons kan doen, " zegt Hammond, die lid is van MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research. "We gaan van het eenvoudigste model van het nanodeeltje - gewoon het medicijn erin krijgen en erop richten - naar slimme nanodeeltjes die medicijncombinaties afleveren op de manier die je nodig hebt om de tumor echt aan te vallen."

Artsen geven kankerpatiënten routinematig twee of meer verschillende chemotherapiemedicijnen in de hoop dat een meervoudige aanval meer succes zal hebben dan een enkel medicijn. Hoewel veel onderzoeken medicijnen hebben geïdentificeerd die goed samenwerken, een paper uit 2012 van Yaffe's lab was de eerste die aantoonde dat de timing van medicijntoediening de uitkomst dramatisch kan beïnvloeden.

In die studie, Yaffe en voormalig MIT-postdoc Michael Lee ontdekten dat ze kankercellen konden verzwakken door het medicijn erlotinib toe te dienen. die een van de paden afsluit die ongecontroleerde tumorgroei bevorderen. Deze voorbehandelde tumorcellen waren veel gevoeliger voor behandeling met een DNA-beschadigend medicijn genaamd doxorubicine dan cellen die de twee medicijnen tegelijkertijd kregen.

"Het is alsof je een circuit opnieuw bedraden, " zegt Yaffe, die ook lid is van het Koch Instituut. "Als je het eerste medicijn geeft, de verbindingen van de draden worden omgewisseld, zodat het tweede medicijn op een veel effectievere manier werkt."

erlotinib, die zich richt op een eiwit dat de epidermale groeifactor (EGF) receptor wordt genoemd, gevonden op tumorceloppervlakken, is goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor de behandeling van alvleesklierkanker en sommige soorten longkanker. Doxorubicine wordt gebruikt voor de behandeling van vele vormen van kanker, inclusief leukemie, lymfoom, en blaas, borst, long, en eierstoktumoren.

Het spreiden van deze medicijnen bleek bijzonder krachtig te zijn tegen een type borstkankercel die bekend staat als triple-negative, die geen overactief oestrogeen heeft, progesteron, of HER2-receptoren. Triple-negatieve tumoren, die goed zijn voor ongeveer 16 procent van de gevallen van borstkanker, zijn veel agressiever dan andere typen en hebben de neiging om jongere vrouwen te treffen.

Dat was een spannende bevinding, zegt Yaffe. "Het probleem was " hij voegt toe, "hoe vertaal je dat naar iets dat je een kankerpatiënt ook echt kunt geven?"

Van labresultaat tot medicijnafgifte

Om dit probleem te benaderen, Yaffe werkte samen met Hammond, een chemisch ingenieur die eerder verschillende soorten nanodeeltjes heeft ontworpen die twee medicijnen tegelijk kunnen dragen. Voor dit project, Hammond en haar afgestudeerde student, Stephen Morton, tientallen kandidaatdeeltjes bedacht. Het meest effectief waren een soort deeltje genaamd liposomen - bolvormige druppeltjes omgeven door een vettige buitenste schil.

Het MIT-team ontwierp hun liposomen om doxorubicine in de kern van het deeltje te dragen, met erlotinib ingebed in de buitenste laag. De deeltjes zijn gecoat met een polymeer genaamd PEG, die hen beschermt tegen afbraak in het lichaam of uitgefilterd door de lever en de nieren. Nog een label, foliumzuur, helpt de deeltjes naar tumorcellen te leiden, die grote hoeveelheden folaatreceptoren tot expressie brengen.

Zodra de deeltjes een tumor bereiken en door cellen worden opgenomen, de deeltjes beginnen af ​​te breken. erlotinib, gedragen in de buitenste schil, wordt eerst losgelaten, maar de afgifte van doxorubicine is vertraagd en heeft meer tijd nodig om in de cellen te sijpelen, waardoor erlotinib de tijd krijgt om de afweer van de cellen te verzwakken. "Er is een vertraging van ergens tussen de vier en 24 uur tussen het moment waarop erlotinib een piek bereikt in zijn effectiviteit en de doxorubicine piek in zijn effectiviteit, ' Zegt Yaffe.

De onderzoekers testten de deeltjes in muizen met twee soorten menselijke tumoren:triple-negatieve borsttumoren en niet-kleincellige longtumoren. Beide typen slonken aanzienlijk. Verder, het verpakken van de twee medicijnen in liposoom-nanodeeltjes maakte ze veel effectiever dan de traditionele vormen van de medicijnen, zelfs als die medicijnen in een gespreide volgorde werden gegeven.

Als volgende stap vóór mogelijke klinische proeven bij menselijke patiënten, de onderzoekers testen nu de deeltjes in muizen die genetisch geprogrammeerd zijn om zelf tumoren te ontwikkelen, in plaats van dat er menselijke tumorcellen in worden geïmplanteerd.

De onderzoekers zijn van mening dat in de tijd gespreide levering ook andere soorten chemotherapie zou kunnen verbeteren. Ze hebben verschillende combinaties bedacht met cisplatine, een veelgebruikt DNA-beschadigend medicijn, en werken aan andere combinaties voor de behandeling van prostaat, hoofd en nek, en eierstokkanker. Tegelijkertijd, Het laboratorium van Hammond werkt aan complexere nanodeeltjes die het mogelijk maken om de medicijnen nauwkeuriger te laden en hun gespreide afgifte te verfijnen.

"With a nanoparticle delivery platform that allows us to control the relative rates of release and the relative amounts of loading, we can put these systems together in a smart way that allows them to be as effective as possible, " Hammond says.