(PhysOrg.com) -- Een multi-institutioneel team van onderzoekers en clinici heeft het eerste bewijs gepubliceerd dat een gericht nanodeeltje tumoren kan binnendringen, leveren dubbelstrengs kleine interfererende RNA's (siRNA's), en de productie van een belangrijk kankereiwit uitschakelen met behulp van een mechanisme dat bekend staat als RNA-interferentie (RNAi). Bovendien, leverde het team de eerste demonstratie dat dit nieuwe type therapie, doordrenkt met de bloedbaan, kan op een dosisafhankelijke manier zijn weg vinden naar menselijke tumoren, dat is, een hoger aantal nanodeeltjes dat het lichaam in wordt gestuurd, leidt tot een hoger aantal nanodeeltjes in de tumorcellen. Deze twee bevindingen werden bereikt in klinische fase I-onderzoeken waarin de onderzoekers een nanodeeltjes-siRNA-construct testen als antikankertherapie.

deze resultaten, die in het tijdschrift zijn gepubliceerd Natuur , de haalbaarheid aantonen van het gebruik van zowel nanodeeltjes als op RNAi gebaseerde therapieën bij patiënten, en de deur openen voor toekomstige "game-changing" therapieën die kanker en andere ziekten op genetisch niveau aanvallen, zegt teamleider Mark E. Davis van het California Institute of Technology. Dr. Davis is ook lid van het Nanosystems Biology Cancer Center, een National Cancer Institute Center for Cancer Nanotechnology Excellence.

De ontdekking van RNAi, het mechanisme waardoor dubbele strengen van RNA genen tot zwijgen brengen, wonnen onderzoekers Andrew Fire en Craig Mello in 2006 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde. De wetenschappers rapporteerden voor het eerst dat ze dit nieuwe mechanisme in wormen vonden in een Nature-paper uit 1998. Vanaf dat moment, het potentieel voor dit type genremming om te leiden tot nieuwe therapieën voor ziekten zoals kanker is sterk aangeprezen.

"RNAi is een nieuwe manier om de productie van eiwitten te stoppen, " zegt Dr. Davis. Wat maakt het zo'n potentieel krachtig hulpmiddel, hij voegt toe, is het feit dat het doelwit geen eiwit is, het typische doelwit voor geneesmiddelen tegen kanker. De kwetsbare delen van een eiwit kunnen verborgen zijn in zijn driedimensionale vouwen, waardoor het voor veel therapieën moeilijk is om ze te bereiken. In tegenstelling tot, RNA-interferentie richt zich op het boodschapper-RNA (mRNA) dat codeert voor de informatie die nodig is om in de eerste plaats een eiwit te maken.

"In principe, " zegt dr. Davis, "dat betekent dat elk eiwit nu medicamenteus is omdat de remming ervan wordt bereikt door het mRNA te vernietigen. En we kunnen op een zeer ontworpen manier achter mRNA's aan gaan, gezien alle genomische gegevens die beschikbaar zijn en zullen komen."

Nog altijd, er zijn talrijke potentiële obstakels geweest voor de toepassing van RNAi-technologie als therapie bij mensen. Een van de meest problematische was het vinden van een manier om de therapieën te vervoeren, die zijn opgebouwd uit fragiele siRNA's, in tumorcellen na directe injectie in de bloedbaan. Dr. Davis, echter, oplossing gehad. Zelfs vóór de ontdekking van RNAi, hij en zijn team waren begonnen te werken aan manieren om nucleïnezuren via de bloedbaan aan cellen te leveren. Ze creëerden uiteindelijk een viercomponentensysteem, met een uniek polymeer genaamd cyclodextrine, dat zichzelf in aanwezigheid van RNA assembleert tot een gerichte, siRNA-bevattend nanodeeltje. Het siRNA-afgiftesysteem wordt klinisch ontwikkeld door Calando Pharmaceuticals, Inc., gevestigd in Pasadena, Californië.

"Deze nanodeeltjes zijn in staat om de siRNA's naar de beoogde plaats in het lichaam te brengen, ", zegt Dr. Davis. Zodra ze hun doel hebben bereikt, in dit geval, de kankercellen in tumoren, de nanodeeltjes komen de cellen binnen en geven de siRNA's vrij.

Als onderdeel van hun studie hebben het team was in staat om nanodeeltjes te detecteren en in beeld te brengen in cellen die waren gebiopteerd uit de tumoren van verschillende deelnemers aan de fase I-studie. In aanvulling, Dr. Davis en zijn collega's konden aantonen dat hoe hoger de dosis nanodeeltjes die aan de patiënt werd toegediend, hoe hoger het aantal deeltjes dat in de tumorcellen wordt gevonden - het eerste voorbeeld van dit soort dosisafhankelijke respons met behulp van gerichte nanodeeltjes. Nog beter, Dr. Davis zegt, het bewijs toonde aan dat de siRNA's hun werk hadden gedaan. In de door de onderzoekers geanalyseerde tumorcellen, het mRNA dat codeert voor het celgroei-eiwit ribonucleotidereductase - het doelwit van het siRNA ingekapseld in het nanodeeltje - was afgebroken. Deze degradatie, beurtelings, leidde tot een verlies van het eiwit.

Beter gezegd, de gevonden mRNA-fragmenten hadden precies de lengte en sequentie die ze zouden moeten hebben als ze waren gesplitst op de plek die het doelwit was van het siRNA, merkt dr. Davis op. "Het is de eerste keer dat iemand een RNA-fragment uit de cellen van een patiënt heeft gevonden waaruit blijkt dat het mRNA via het RNAi-mechanisme precies op de juiste basis is gesneden, " zegt hij. "Het bewijst dat het RNAi-mechanisme kan plaatsvinden met behulp van siRNA in een mens."

Dit werk, die gedetailleerd wordt beschreven in een document met de titel, "Bewijs van RNAi bij mensen van systemisch toegediend siRNA via gerichte nanodeeltjes, " werd gedeeltelijk ondersteund door de NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer, een alomvattend initiatief dat is ontworpen om de toepassing van nanotechnologie op de preventie te versnellen, diagnose, en behandeling van kanker. Onderzoekers van het Jonsson Compresensive Cancer Center, de Universiteit van Californië, Los Angeles, Zuid-Texas Accelerated Research Therapeutics (START), het uitgebreide kankercentrum City of Hope, en Calando Pharmaceuticals namen ook deel aan deze studie.

Een samenvatting van dit artikel is beschikbaar op de website van het tijdschrift.