Hoewel het waar is dat zwakkere waterstofbruggen kunnen voorkomen in grotere moleculen, is dit niet universeel het geval. De sterkte van een waterstofbrug wordt bepaald door verschillende factoren, waaronder de elektronegativiteit van de betrokken atomen, de afstand tussen de atomen en de omringende omgeving.

Over het algemeen treden sterkere waterstofbruggen op wanneer het elektronegativiteitsverschil tussen de atomen groter is, de afstand tussen de atomen korter is en de omringende omgeving polairer is. Hoewel grotere moleculen zwakkere waterstofbruggen kunnen hebben als gevolg van verhoogde sterische hindering of andere factoren, kunnen ze ook sterkere waterstofbruggen hebben als aan de noodzakelijke voorwaarden wordt voldaan.