Een studie gepubliceerd in het Journal of Medicinal Chemistry rapporteert de ontdekking van een nieuwe PHD-remmer voor de behandeling van bloedarmoede.

De academische doorbraak wordt mogelijk gemaakt door Chemistry42, het eigen generatieve chemieplatform van InSilico Medicine dat bestaat uit meer dan 40 geselecteerde generatieve modellen.

Zoals gesuggereerd in eerdere studies beïnvloedt de remming van prolylhydroxylase-domeinenzymen (PHD) fundamentele biologische processen, waaronder de productie van rode bloedcellen, door de HIF-α-route te reguleren, wat wijst op het potentieel voor de behandeling van door CKD geïnduceerde bloedarmoede. P>

Geleid door een op structuur gebaseerde medicijnontdekkingsstrategie (SBDD), verzamelden de wetenschappers van Insilico structuurinformatie over het PHD-doelwit en bekende moleculen en genereerden een reeks molecuulkandidaten met behulp van Chemie42. Met behulp van ingebouwde filters die de gelijkenis van geneesmiddelen, farmacofoor-aanwijzingen, synthese-evaluatie en meer omvatten, werden de door AI gegenereerde kandidaten gerangschikt en geprioriteerd voordat een succesvolle verbinding werd geproduceerd voor verdere optimalisatie.

"Dankzij Chemistry42 hadden we end-to-end hulp bij het genereren van moleculen om de selectie van verbindingen te bereiken", zegt Xiaoyu Ding, de computationele scheikundige die het eerste auteurschap deelt. "Met de kracht van generatieve kunstmatige intelligentie kunnen we het proces van het ontdekken van medicijnen versnellen, zonder concessies te doen op het gebied van nieuwheid of kwaliteit."

Daarna leverden verschillende rondes van synthesetestoptimalisatie lead compound 15 op, die een gunstig in vitro/in vivo ADMET-profiel, een schoon veiligheidsprofiel en veelbelovende PK-eigenschappen bij meerdere soorten demonstreerde. Bovendien werd bewezen dat de verbinding bloedarmoede verlicht in een rattenziektemodel met relatief eenvoudige synthesestappen.

"Gezien het feit dat meer dan 10% van de wereldbevolking aan chronische nierziekte lijdt, zou het nieuwe molecuul van Insilico van betekenis kunnen zijn voor verder onderzoek en voor patiënten over de hele wereld", zegt Jianyu Xu, de medicinaal chemicus die co-auteur van het artikel was. "Na uitgebreid onderzoek naar PHD-remmers die al op de markt verkrijgbaar zijn, hopen we een nieuw niet-carbonzuurmolecuul te ontwikkelen voor betere permeabiliteit en PK-profielen."

Meer informatie: Jianyu Xu et al, Ontdekking van nieuwe en krachtige Prolyl Hydroxylase Domain-Containing Protein (PHD) remmers voor de behandeling van bloedarmoede, Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01932

Journaalinformatie: Journal of Medicinal Chemistry

Aangeboden door InSilico Medicine