Recent onderzoek heeft MYT1 geïdentificeerd als een veelbelovend nieuw therapeutisch doelwit voor borst- en gynaecologische kanker en heeft een reeks nieuwe, krachtige en zeer selectieve remmers ontdekt die zich specifiek op MYT1 richten.

Deze bevindingen zijn gepubliceerd in het Journal of Medicinal Chemistry , werden ondersteund door de AI-gestuurde generatieve biologie- en scheikunde-engine van Insilico Medicine.

Over de hele wereld vormen borst- en gynaecologische kankers een ernstige bedreiging voor de gezondheid, vruchtbaarheid en algehele levenskwaliteit van vrouwen. Om potentiële doelwitten voor nieuwe therapieën te identificeren, maakte het onderzoeksteam gebruik van Insilico’s eigen AI-gestuurde doelwitidentificatieplatform, PandaOmics, om gegevens te analyseren over vijf vormen van gynaecologische kanker, waaronder eierstokkanker, endometriumkanker, baarmoederhalskanker en borstkanker, met name triple-negatieve kankers. borstkanker.

Opmerkelijk is dat MYT1 consistent op de voorgrond staat bij alle ziekten wat betreft relevantie.

MYT1 is een lid van de Wee1-kinasefamilie, die zelden tot expressie komt in de meeste normale weefsels, maar in hoge mate tot expressie komt in de meeste soorten kanker. Er is gerapporteerd dat MYT1-remming en CCNE1-amplificatie, een aandoening die bekend staat als synthetische letaliteit, cruciale functies spelen bij de regulering van de celcyclus, wat erop wijst dat MYT1-remming een veelbelovende synthetische dodelijke therapeutische strategie is voor de behandeling van kankers met genoominstabiliteit (bijv. CCNE1-amplificatie). .

MYT1 is echter zeer homoloog aan Wee1, wat het een uitdaging maakt om selectieve MYT1-remmers te ontwerpen. In deze studie heeft Insilico de kloof in selectieve MYT1-remmers aangepakt met de steun van Chemsitry42, Insilico's AI-gestuurde platform voor het genereren van kleine moleculen.

Met behulp van op structuur gebaseerde medicijnontwerpstrategieën (SBDD) en het toepassen van strenge filters voor gelijkenis en selectiviteit, ontwierp Insilico een reeks verbindingen die zich vanaf het begin op MYT1 richtten. Van deze nieuwe verbindingen kwam één reeks naar voren als succesvolle verbindingen.

Insilico voerde vervolgens een röntgenkristalstructuuranalyse van het complex uit en ontdekte een significante impact op de activiteit van subtiele chemische structuurwijzigingen. Deze kennis vormde een leidraad voor verdere moleculaire optimalisatie, wat Insilico leidde tot de ontdekking van de hoofdverbinding, Compound 21.

Verbinding 21 vertoont goede MYT1-activiteit en uitstekende selectiviteit ten opzichte van Wee1, en het andere kinasepanel vermindert het potentiële risico op off-target-effecten en zou zich kunnen vertalen in een veiliger profiel. In preklinische onderzoeken toont het ook een krachtige in vivo antitumorale werkzaamheid en een veelbelovend profiel bij ADME en PK/PD.

"De innovatieve aanpak van dit programma heeft niet alleen een methode gepresenteerd voor effectieve doelwitidentificatie, maar heeft ook geleid tot de ontwikkeling van een veelbelovende selectieve MYT1-remmer", zegt Yazhou Wang, Ph.D., leider in de medicinale chemie van het MYT1-programma van Insilico Medicine, en de eerste auteur van dit artikel. "Compound 21 breidt de synthetische dodelijke pijplijn van Insilico uit en maakt de weg vrij voor een veiligere, effectievere therapeutische toekomst voor patiënten die strijden tegen gynaecologische kankers en borstkanker."

Meer informatie: Yazhou Wang et al., Ontdekking van tetrahydropyrazolopyrazinederivaten als krachtige en selectieve MYT1-remmers voor de behandeling van kanker, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01476

Journaalinformatie: Journal of Medicinal Chemistry

Aangeboden door InSilico Medicine