Een Amherst-team van de Universiteit van Massachusetts heeft een grote vooruitgang geboekt in het modelleren en begrijpen van hoe intrinsiek ongeordende eiwitten (IDP's) spontane fasescheiding ondergaan, een belangrijk mechanisme van subcellulaire organisatie dat ten grondslag ligt aan talrijke biologische functies en ziekten bij de mens.

Ontheemden spelen een cruciale rol bij kanker, neurodegeneratieve aandoeningen en infectieziekten. Ze vormen ongeveer een derde van de eiwitten die het menselijk lichaam produceert, en tweederde van de met kanker geassocieerde eiwitten bevat grote, ongeordende segmenten of domeinen. Door de verborgen kenmerken te identificeren die cruciaal zijn voor het functioneren en de zelfassemblage van ontheemden, kunnen onderzoekers begrijpen wat er misgaat met deze kenmerken als zich ziekten voordoen.

In een artikel gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society , senior auteur Jianhan Chen, hoogleraar scheikunde, beschrijft een nieuwe manier om fasescheidingen te simuleren die worden gemedieerd door ontheemden, een belangrijk proces dat moeilijk te bestuderen en te beschrijven was.

"Fasescheiding is een heel bekend fenomeen in de polymeerfysica, maar wat mensen tot ongeveer 15 jaar geleden niet wisten, was dat dit ook een veel voorkomend fenomeen is in de biologie", legt Chen uit. "Je kunt fasescheiding bekijken met een microscoop, maar dit fenomeen op moleculair niveau begrijpen is erg moeilijk.

"In de afgelopen vijf of tien jaar zijn mensen begonnen te ontdekken dat veel van deze verstoorde eiwitten fasescheiding kunnen veroorzaken, waaronder talloze belangrijke eiwitten die betrokken zijn bij kanker en neurodegeneratieve aandoeningen."

Het nieuwe artikel, gebaseerd op onderzoek in Chen's laboratorium voor computationele biofysica en biomaterialen, vormt een hoofdstuk van de Ph.D. van hoofdauteur Yumeng Zhang. proefschrift. Zhang gaat in februari aan de slag als postdoctoraal onderzoeker aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT). Een andere belangrijke bijdrager is Shanlong Li, een postdoctoraal onderzoeksmedewerker in het laboratorium van Chen.

Het laboratorium van Chen ontwikkelde een nauwkeurig, GPU-versneld hybride resolutie (HyRes) krachtveld voor het simuleren van fasescheidingen gemedieerd door ontheemden. Dit model is uniek in zijn vermogen om peptide-skeletinteracties en tijdelijke secundaire structuren nauwkeurig te beschrijven, terwijl het rekenkundig efficiënt genoeg is om vloeistof-vloeistoffasescheiding te modelleren. Dit nieuwe model vult een kritische leemte in de bestaande mogelijkheden op het gebied van computersimulatie van IDP-fasescheiding.

Chen en zijn team hebben HyRes-simulaties gemaakt om voor het eerst aan te tonen wat de condensaatstabiliteit van twee belangrijke ontheemden bepaalt.

"Ik had eigenlijk niet verwacht dat het zo'n goed werk zou kunnen leveren bij het beschrijven van fasescheiding, omdat het een heel moeilijk fenomeen is om te simuleren", zegt Chen. "We hebben aangetoond dat dit model nauwkeurig genoeg is om te kijken naar de impact van zelfs een enkele mutatie of reststructuren in de fasescheiding."

De HyRes-GPU van de onderzoekers biedt een innovatief simulatietool voor het bestuderen van de moleculaire mechanismen van fasescheiding. Het uiteindelijke doel is het ontwikkelen van therapeutische strategieën voor de behandeling van ziekten die verband houden met verstoorde eiwitten.

"Dit is echt de betekenis van dit werk", zegt Chen. "Er wordt aangenomen dat belangrijke biologische processen plaatsvinden door fasescheiding. Dus als we beter kunnen begrijpen wat dit proces controleert, zal die kennis echt krachtig, zo niet essentieel, zijn voor ons om na te denken over het beheersen van fasescheiding voor verschillende wetenschappelijke en technische doeleinden. Dit zal ons helpen het type interventie te begrijpen dat nodig is om therapeutische effecten te bereiken."

Chen zegt dat de volgende stap is om wat zijn team heeft geleerd toe te passen op grootschalige simulaties van complexere biomoleculaire mengsels.

"Shanlong werkt nu aan het construeren van een soortgelijk model voor nucleïnezuren, omdat bij fasescheiding vaak zowel ongeordende eiwitten als nucleïnezuren betrokken zijn", zegt hij. "We willen beide belangrijke componenten kunnen beschrijven, en dat zou ons in staat stellen om naar veel meer systemen te kijken."

Meer informatie: Yumeng Zhang et al., Toward Accurate Simulation of Coupling between Protein Secondary Structure and Phase Separation, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c09195

Journaalinformatie: Journaal van de American Chemical Society

Aangeboden door Universiteit van Massachusetts Amherst