Wetenschap
Chemici bedenken een eenvoudigere nieuwe methode voor het maken van een algemeen type bouwsteen voor medicijnen
Ringvormige chemische structuren, verzadigde heterocycli genoemd, worden aangetroffen in de meeste door de FDA goedgekeurde medicijnen, maar zijn vaak moeilijk te creëren. Scheikundigen van Scripps Research hebben zojuist een verrassend eenvoudige methode ontwikkeld om veel van deze gewilde verbindingen te maken uit goedkope uitgangschemicaliën.
De nieuwe methode, beschreven in een artikel dat op 11 april 2024 verschijnt in Nature Synthesis , stelt scheikundigen in staat verzadigde heterocycli te maken van relatief eenvoudige, ketenachtige amineverbindingen.
De onderzoekers demonstreerden de kracht van hun nieuwe methode door deze te gebruiken voor een efficiënte synthese van stemoamide, een complexe plantaardige verbinding die voorkomt in traditionele medicijnen.
"Deze nieuwe reacties zouden het gemakkelijker dan ooit moeten maken om verzadigde heterocycli te construeren met ringgroottes en -structuren die relevant zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen", zegt senior auteur Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank en Bertha Hupp hoogleraar scheikunde en Bristol Myers Squibb bijzondere leerstoel in scheikunde bij Scripps Research.
De eerste auteur was Sam Chan, Ph.D., een postdoctoraal onderzoeksmedewerker in het Yu-lab tijdens het onderzoek.
Verzadigde heterocycli zijn cyclische organische verbindingen waarvan de hoofdketenstructuur ten minste één niet-koolstofatoom bevat. In heterocyclische geneesmiddelverbindingen is het niet-koolstofatoom gewoonlijk een stikstofatoom, dat vaak een cruciale rol speelt bij het bepalen van de chemische eigenschappen en therapeutische effectiviteit van de verbinding. De huidige methoden voor het maken van deze waardevolle verbindingen zijn echter vrij beperkt. Zelfs als ze kunnen worden gebruikt, zijn ze vaak omslachtig of vereisen ze relatief dure en complexe uitgangsmaterialen.
"De handigste manier om zo'n ring te smeden zou zijn door een gemakkelijk verkrijgbare alifatische amineverbinding, die stikstof bevat, te nemen en die stikstof aan een ander deel van de koolstofskelet te hechten, waardoor het molecuul in feite op zichzelf wordt gevouwen", zegt Yu. P>
Dit zou de verwijdering van een waterstofatoom met zich meebrengen om de nieuwe koolstof-stikstofbinding te laten ontstaan, waardoor het een soort "C-H-activeringsreactie" zou worden, lange tijd de specialiteit van het Yu-laboratorium. Een dergelijke C-H-reactie voor de vorming van cyclische aminen heeft niet bestaan – in ieder geval geen praktische. Voor het nieuwe onderzoek wilden Yu en zijn team er een uitvinden.
De methode die ze uiteindelijk bedachten, omvatte een palladiumkatalysator voor het verbreken van de C-H-binding. Het betrof ook een reeks moleculen, gechloreerde pyridine-pyridonen genaamd, die werken als zogenaamde liganden met de juiste geometrie om de vorming van nieuwe C-N-bindingen te bevorderen.
De scheikundigen demonstreerden hun nieuwe aanpak door met gemak tientallen cyclische amines en verwante structuren te maken, waaronder γ- en δ-lactamen, pyrrolidines en tetrahydrochinolinen – die allemaal van belang zouden zijn voor farmaceutische chemici.
In een laatste bloei demonstreerden ze het nut van hun methode met een synthese – vrijwel helemaal opnieuw beginnend met een zeer eenvoudige amineverbinding – van het uit planten afkomstige cyclische amidestemoamide, dat wordt gezien als een potentieel startpunt voor nieuwe ontstekingsremmende middelen. medicijnen.
Yu en zijn team werken momenteel aan het uitbreiden van hun nieuwe aanpak om andere soorten verzadigde heterocyclische materialen te maken.
"Palladium-gekatalyseerde methyleen C(sp 3 )–H-lactamisatie en cycloaminering mogelijk gemaakt door gechloreerde pyridine-pyridonliganden" is co-auteur van Hau Sun Sam Chan, Yilin Lu en Jin-Quan Yu, allen van Scripps Research.