Wetenschap
Onderzoekers vinden een nieuwe aanpak voor de ontwikkeling van antibiotica
De opportunistische bacteriële ziekteverwekker Pseudomonas aeruginosa is gevaarlijk vanwege zijn resistentie tegen meerdere antibiotica. Een onderzoeksteam van de Heinrich Heine Universiteit Düsseldorf (HHU) en het Jülich Research Center (Forschungszentrum Jülich-FZJ) heeft nu een mechanisme gevonden dat het mogelijk maakt de virulentie van de ziekteverwekker te verzwakken.
Op basis van deze kennis kan een nieuwe aanpak voor antibiotica worden ontwikkeld, zoals de auteurs uitleggen in JACS Au . De redactie van het tijdschrift heeft een coverstory aan deze ontdekking gewijd.
De bacterie Pseudomonas aeruginosa veroorzaakt bij mensen vaak een zogenaamde ‘nosocomiale infectie’. Het is dan ook een van de gevaarlijke ziekenhuisbacteriën die resistent is tegen meerdere antibiotica. Vooral immuungecompromitteerde patiënten worden getroffen. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft P. aeruginosa op de lijst van "prioritaire pathogenen" geplaatst waarop onderzoeksinspanningen zich moeten concentreren om nieuwe behandelingsopties te vinden.
De bacterie beschikt over een breed spectrum aan ziekteverwekkende virulentiefactoren. Deze omvatten de "type A-fosfolipasen" (PLA1):Enzymen die het membraan van de gastheercel kunnen beschadigen en ook verschillende signaalnetwerken in de geïnfecteerde cellen kunnen verstoren. Uit voorbereidend werk is gebleken dat het enzym PlaF uit P. aeruginosa een PLA1 is dat ook het membraanprofiel verandert en zo bijdraagt aan de virulentie van de bacterie.
De onderzoeksgroepen van professor dr. Holger Gohlke (HHU Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry en IBG-4:Bioinformatics bij FZJ) en professor dr. Karl-Erich Jaeger (HHU Institute of Molecular Enzyme Technology bij FZJ) hebben nu moleculaire mechanismen geïdentificeerd in welke middellangeketenvrije vetzuren reguleren de activiteit van PlaF.
De onderzoekers voerden moleculaire simulaties uit, maar ook laboratoriumstudies en in vivo testen. Al deze onderzoeksbenaderingen lieten een indirect effect van de vetzuren op de locatie van PlaF in het bacteriële membraan zien, evenals een direct effect door het actieve centrum van het enzym te blokkeren. Op beide manieren wordt de activiteit van PlaF verminderd.
Aan de ene kant leveren de resultaten bewijs dat het samenspel van mechanismen een regulerende factor is voor de PlaF-functie. Professor Gohlke:"We konden deze complexe relaties alleen ontrafelen door de interactie van computerondersteunde en experimentele technieken in het kader van de projecten gefinancierd door de CRC 1208."
Aan de andere kant dragen de resultaten bij aan het begrijpen van de regulerende rol van vetzuren. Het kan mogelijk zijn om de resultaten over te dragen naar andere membraaneiwitten die een vergelijkbare structuur hebben als PlaF.
Ten slotte openen ze ook nieuwe perspectieven op de manier waarop PlaF kan worden geremd. Professor Jaeger, "Dit is een veelbelovende aanpak voor het ontwikkelen van nieuwe antibiotica tegen P. aeruginosa. Deze zijn dringend nodig om de gevaarlijke ziekteverwekkers in ziekenhuizen te bestrijden."