Onderzoekers van de Universiteit van Oxford hebben een nieuw klein molecuul ontwikkeld dat de ontwikkeling van antibioticaresistentie bij bacteriën kan onderdrukken en resistente bacteriën gevoeliger kan maken voor antibiotica. Het artikel, "Ontwikkeling van een remmer van de mutagene SOS-reactie die de evolutie van resistentie tegen chinolon-antibiotica onderdrukt", is gepubliceerd in het tijdschrift Chemical Science .

De mondiale toename van antibioticaresistente bacteriën is een van de grootste mondiale bedreigingen voor de volksgezondheid en de ontwikkeling, waarbij veel voorkomende infecties steeds moeilijker te behandelen zijn. Er wordt geschat dat resistente bacteriën al direct verantwoordelijk zijn voor ongeveer 1,27 miljoen sterfgevallen wereldwijd per jaar en bijdragen aan nog eens 4,95 miljoen sterfgevallen. Zonder de snelle ontwikkeling van nieuwe antibiotica en antimicrobiële stoffen zal dit cijfer aanzienlijk stijgen.

Een nieuwe studie onder leiding van onderzoekers van het Ineos Oxford Institute for antimicrobieel onderzoek (IOI) en de afdeling Farmacologie van de Universiteit van Oxford biedt hoop op de ontdekking van een klein molecuul dat naast antibiotica werkt om de evolutie van medicijnresistentie bij bacteriën te onderdrukken.

Een van de manieren waarop bacteriën resistent worden tegen antibiotica is het gevolg van nieuwe mutaties in hun genetische code. Sommige antibiotica (zoals fluorochinolonen) werken door het bacteriële DNA te beschadigen, waardoor de cellen afsterven. Deze DNA-schade kan echter bij de getroffen bacteriën een proces veroorzaken dat bekend staat als de "SOS-reactie".

De SOS-reactie herstelt het beschadigde DNA in bacteriën en verhoogt de snelheid van genetische mutaties, wat de ontwikkeling van resistentie tegen de antibiotica kan versnellen. In de nieuwe studie identificeerden de wetenschappers uit Oxford een molecuul dat in staat is de SOS-reactie te onderdrukken, waardoor uiteindelijk de effectiviteit van antibiotica tegen deze bacteriën toeneemt.

De onderzoekers bestudeerden een reeks moleculen waarvan eerder werd gerapporteerd dat ze de gevoeligheid van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) voor antibiotica verhogen en de MRSA SOS-reactie voorkomen. MRSA is een soort bacterie die gewoonlijk onschadelijk op de huid leeft. Maar als het in het lichaam terechtkomt, kan het een ernstige infectie veroorzaken die onmiddellijke behandeling met antibiotica vereist. MRSA is resistent tegen alle bètalactamantibiotica, zoals penicillines en cefalosporines.

Onderzoekers hebben de structuur van verschillende delen van het molecuul aangepast en hun werking tegen MRSA getest bij toediening in combinatie met ciprofloxacine, een fluorochinolon-antibioticum. Dit identificeerde het krachtigste SOS-remmermolecuul dat tot nu toe is gerapporteerd, genaamd OXF-077. In combinatie met een reeks antibiotica uit verschillende klassen maakte OXF-077 deze effectiever in het voorkomen van de zichtbare groei van MRSA-bacteriën.

Als belangrijk resultaat testte het team vervolgens de gevoeligheid van bacteriën die met ciprofloxacine werden behandeld gedurende een reeks dagen om te bepalen hoe snel de resistentie tegen het antibioticum zich ontwikkelde, met of zonder OXF-077. Ze ontdekten dat het ontstaan ​​van resistentie tegen ciprofloxacine aanzienlijk werd onderdrukt bij bacteriën die werden behandeld met OXF-077, vergeleken met bacteriën die niet werden behandeld met OXF-077.

Dit is de eerste studie die aantoont dat een remmer van de SOS-reactie de ontwikkeling van antibioticaresistentie bij bacteriën kan onderdrukken. Bovendien, toen resistente bacteriën die eerder aan ciprofloxacine waren blootgesteld, werden behandeld met OXF-077, werd hun gevoeligheid voor het antibioticum hersteld tot hetzelfde niveau als bacteriën die geen resistentie hadden ontwikkeld.

Meer informatie: Jacob D. Bradbury et al, Ontwikkeling van een remmer van de mutagene SOS-reactie die de evolutie van resistentie tegen chinolon-antibiotica onderdrukt, Chemische Wetenschap (2024). DOI:10.1039/D4SC00995A

Journaalinformatie: Chemische Wetenschap

Aangeboden door Universiteit van Oxford