Een onderzoeksteam van de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign heeft een manier ontdekt om een ​​speciale klasse moleculen te produceren die de deur zou kunnen openen voor nieuwe medicijnen voor de behandeling van momenteel onbehandelbare ziekten.

Open de huishoudelijke medicijnkast en u zult waarschijnlijk organische derivaten van ammoniak vinden, amines genaamd. Ze zijn een van de meest voorkomende structuren die tegenwoordig in medicijnen worden aangetroffen. Meer dan 40 procent van de medicijnen en kandidaat-geneesmiddelen bevatten aminen, en 60 procent van die aminen zijn tertiair, zo genoemd naar de drie koolstofatomen die zijn gebonden aan een stikstof.

Tertiaire aminen worden aangetroffen in enkele van de meest invloedrijke geneesmiddelen voor de mens, waaronder antibiotica, geneesmiddelen tegen borstkanker en leukemie, opioïde pijnstillers, antihistaminica, bloedverdunners, hiv-behandelingen, medicijnen tegen migraine en meer. Ze verhogen de oplosbaarheid van een medicijn en kunnen de belangrijkste biologische functies ervan activeren.

Ondanks de prevalentie van deze speciale klasse moleculen in geneesmiddelen vandaag de dag, blijft veel van het functionele potentieel van tertiaire aminen waarschijnlijk onbenut.

Dat komt omdat het traditionele proces om ze te maken specifieke, gecontroleerde omstandigheden vereist die inherent de ontdekking van nieuwe tertiaire amines beperken, die mogelijk een breed scala aan momenteel onbehandelbare ziekten zouden kunnen behandelen.

Nu hebben een onderzoeksteam uit Illinois onder leiding van Lycan Professor of Chemistry M. Christina White en afgestudeerde studenten Siraj Ali, Brenna Budaitis en Devon Fontaine een nieuwe chemische reactie ontdekt, een kruiskoppelingsreactie van koolstof-waterstofaminering, die een snellere, eenvoudigere manier om tertiaire aminen te maken zonder de inherente beperkingen van klassieke methoden. De onderzoekers denken dat hiermee ook nieuwe reacties met stikstof kunnen worden ontdekt.

Deze nieuwe reactie in de gereedschapskist van de chemicus transformeert het traditionele bouwproces van tertiaire amines - met zijn klassieke chemische reacties die zeer gespecialiseerde omstandigheden vereisen die specifiek zijn voor elk molecuul - in een procedure die kan worden uitgevoerd in algemene omstandigheden die open zijn voor lucht en vocht met het potentieel voor automatisering.

Zoals de onderzoekers beschrijven in hun recent gepubliceerde paper in Science , maakt deze nieuwe procedure gebruik van een metaalkatalysator die door hun groep is ontdekt (Ma-WhiteSOX/palladium) en twee bouwstenen - overvloedige koolwaterstoffen (olefinen die aangrenzende C-H-bindingen bevatten) en secundaire aminen - om een ​​verscheidenheid aan tertiaire aminen te genereren.

Dit heeft het potentieel, legde White uit, voor chemici om veel verschillende secundaire amines te nemen en ze te koppelen aan veel verschillende olefinen, die je beide kunt kopen of gemakkelijk kunt maken.

"En dit zijn stabiele uitgangsmaterialen. Je zou ze in individuele containers kunnen hebben, ze kunnen mixen en matchen, en met onze katalysator kun je veel verschillende combinaties van tertiaire amines maken," zei White. "De flexibiliteit van deze reactie maakt het ontdekkingsproces voor geneesmiddelen met tertiaire amines gemakkelijker."

Het verschil tussen klassieke reacties en deze nieuwe reactie voor het maken van tertiaire amines is als het verschil tussen het kiezen van een speciaal broodje uit een menu of het maken van je eigen broodje uit een gevarieerde set ingrediënten - je hebt veel meer flexibiliteit in termen van keuzes.

Dit zeer flexibele systeem voor het maken van tertiaire aminen is ook erg praktisch.

"Je zou het in principe op je kookplaat kunnen laten draaien", legt White uit. "Je hoeft er niet met veel voorzorgsmaatregelen mee om te gaan, je kunt het open laten lopen en je hoeft water niet uit te sluiten. Je hebt alleen je uitgangsmaterialen, de palladium/SOX-katalysator en een beetje warmte nodig. zou moeten werken zoals we het in het lab doen."

White legde uit dat wanneer een farmaceutisch bedrijf tertiaire amines wil maken, ze vaak gespecialiseerde procedures moeten gebruiken, maar deze reactie stelt je in staat om twee eenvoudige, vaak commerciële uitgangsmaterialen te nemen en ze samen te voegen met dezelfde procedure.

"Omdat de omstandigheden zo eenvoudig zijn en voor zoveel verschillende aminen en olefinen werken, is er een groot potentieel om deze reactie voor automatisering toe te passen," zei White.

De grootste uitdaging die het team in deze ontdekking overwon, was het oplossen van een al lang bestaand probleem in de C-H-functionalisatiechemie:het vervangen van een waterstofatoom op het koolstofraamwerk van een molecuul door een basisch, secundair amine om direct tertiaire aminen te maken.

Metaalkatalysatoren geven de voorkeur aan interactie met basische aminen in plaats van de C-H-bindingen in het olefine. Het team veronderstelde dat aminezouten (amine-BF3-zouten die gemakkelijk te gebruiken en op te slaan zijn) deze interactie met de katalysator kunnen voorkomen.

Als een dam die de waterstroom moduleert, reguleert de palladium/SOX-katalysator van het team de langzame afgifte van aminen uit de zouten en bemiddelt hij bij het koppelen van het secundaire amine en de koolwaterstof om het tertiaire amineproduct te vormen.

Om de kracht van deze nieuwe chemische reactie te demonstreren, maakten de onderzoekers 81 tertiaire aminen in hun onderzoek, waarbij ze een breed scala aan complexe, medicinaal relevante secundaire aminen koppelden aan veel complexe alkenen die reactieve functionaliteit bevatten. Dit omvat functionaliteit die reactief is met secundaire amines in de traditionele productieprocessen voor tertiaire amines.

Het onderzoeksteam demonstreerde verder het potentieel om nieuwe medicijnen te ontdekken en paste deze nieuwe reactie ook toe op de efficiënte synthese van 12 bestaande medicijnverbindingen, waaronder Abilify, een antipsychotisch medicijn, Naftin, een antischimmelmiddel, evenals 11 complexe medicijnderivaten , waaronder de antidepressiva, Paxil en Prozac, en de bloedverdunner, Plavix.

Naast het feit dat deze reactie in de farmaceutische industrie wordt gebruikt als platform om de ontdekking van nieuwe tertiaire aminegeneesmiddelen te bespoedigen, geloven de onderzoekers ook dat hun katalysator-gecontroleerde strategie voor langzame afgifte door andere onderzoekers zou kunnen worden gebruikt om veel aanvullende nieuwe reacties te ontdekken met stikstof. + Verder verkennen

Duurzame amineproductie door hydrogenering van amiden onder milde omstandigheden