Een van de kenmerken van de ziekte van Alzheimer is de aanwezigheid van neurofibrillaire knopen in de hersenen. Deze knopen, gemaakt van tau-eiwitten, belemmeren het normaal functioneren van neuronen en kunnen ervoor zorgen dat de cellen afsterven.

Een nieuwe studie van MIT-chemici heeft onthuld hoe twee soorten tau-eiwitten, bekend als 3R ​​en 4R tau, met elkaar vermengen om deze knopen te vormen. De onderzoekers ontdekten dat de tangles elk tau-eiwit in de hersenen kunnen rekruteren, op een bijna willekeurige manier. Deze functie kan bijdragen aan de prevalentie van de ziekte van Alzheimer, zeggen de onderzoekers.

"Of het einde van een bestaand filament een 3R- of 4R-tau-eiwit is, het filament kan elke tau-versie in de omgeving rekruteren om aan het groeiende filament toe te voegen. Het is zeer voordelig voor de tau-structuur van de ziekte van Alzheimer om die eigenschap van willekeurig beide versies van het eiwit bevatten", zegt Mei Hong, een MIT-professor in de chemie.

Hong is de hoofdauteur van de studie, die vandaag verschijnt in Nature Communications . MIT-afgestudeerde student Aurelio Dregni en postdoc Pu Duan zijn de hoofdauteurs van het artikel.

Moleculaire menging

In de gezonde hersenen functioneert tau als stabilisator van microtubuli in neuronen. Elk tau-eiwit bestaat uit drie of vier "herhalingen", elk bestaande uit 31 aminozuurresiduen. Abnormale versies van 3R- of 4R-tau-eiwitten kunnen bijdragen aan een verscheidenheid aan ziekten.

Chronische traumatische encefalopathie, veroorzaakt door herhaald hoofdtrauma, is gekoppeld aan abnormale accumulatie van zowel 3R- als 4R-tau-eiwitten, vergelijkbaar met de ziekte van Alzheimer. De meeste andere neurodegeneratieve ziekten waarbij tau betrokken is, hebben echter abnormale versies van 3R- of 4R-eiwitten, maar niet van beide.

Bij de ziekte van Alzheimer beginnen tau-eiwitten klitten te vormen als reactie op chemische modificaties van de eiwitten die hun normale functie verstoren. Elke tangle bestaat uit lange filamenten van 3R- en 4R-tau-eiwitten, maar het was niet precies bekend hoe de eiwitten op moleculair niveau combineren om deze lange filamenten te genereren.

Een mogelijkheid die Hong en haar collega's overwogen, was dat de filamenten zouden kunnen zijn gemaakt van afwisselende blokken van veel 3R-tau-eiwitten of veel 4R-tau-eiwitten. Of, zo veronderstelden ze, individuele moleculen van 3R en 4R tau zouden elkaar kunnen afwisselen.

De onderzoekers gingen op zoek naar deze mogelijkheden met behulp van nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie. Door 3R- en 4R-tau-eiwitten te labelen met koolstof- en stikstofisotopen die kunnen worden gedetecteerd met NMR, konden de onderzoekers de kansen berekenen dat elk 3R-tau-eiwit wordt gevolgd door een 4R-tau en dat elk 4R-tau wordt gevolgd door een 3R-tau-eiwit in een filament.

Om hun filamenten te produceren, begonnen de onderzoekers met abnormale tau-eiwitten uit postmortale hersenmonsters van Alzheimerpatiënten. Deze "zaden" werden toegevoegd aan een oplossing met gelijke concentraties normale 3R- en 4R-tau-eiwitten, die door de zaden werden gerekruteerd om lange filamenten te vormen.

Tot verbazing van de onderzoekers toonde hun NMR-analyse aan dat de assemblage van deze 3R- en 4R-tau-eiwitten in deze gezaaide filamenten bijna willekeurig was. Een 4R tau werd ongeveer 40 procent waarschijnlijk gevolgd door een 3R tau, terwijl een 3R tau iets meer dan 50 procent waarschijnlijk werd gevolgd door een 4R tau. Over het algemeen vormden 4R-eiwitten 60 procent van het tau-filament voor de ziekte van Alzheimer, hoewel de pool van beschikbare tau-eiwitten gelijk was verdeeld tussen 3R en 4R. In het menselijk brein worden ook 3R- en 4R-tau-eiwitten in ongeveer gelijke hoeveelheden aangetroffen.

Dit type assemblage, dat de onderzoekers 'vloeiende moleculaire menging' noemen, kan bijdragen aan de prevalentie van de ziekte van Alzheimer, in vergelijking met ziekten waarbij alleen 4R- of 3R-tau-eiwitten betrokken zijn, zegt Hong.

"Onze interpretatie is dat dit de verspreiding en de groei van de giftige tau-conformatie van de ziekte van Alzheimer zou bevorderen", zegt ze.

Giftige effecten

In samenwerking met medewerkers van de University of Pennsylvania School of Medicine, geleid door professor Virginia Lee, toonden de onderzoekers aan dat de tau-filamenten die ze in het laboratorium hebben gegenereerd, een structuur hebben die sterk lijkt op die van menselijke patiënten met de ziekte van Alzheimer, maar ze lijken niet op filamenten die uitsluitend zijn gekweekt uit normale tau-eiwitten.

De tau-filamenten die ze genereerden, repliceerden ook de toxische effecten van de klitten van de ziekte van Alzheimer en vormden aggregaten in de dendrieten en axonen van muisneuronen die in een laboratoriumschaal werden gekweekt.

Het huidige artikel concentreerde zich voornamelijk op de structuur van de stijve binnenkern van de filamenten, maar de onderzoekers hopen nu de structuur van de slappere eiwitsegmenten die zich vanuit deze kern uitstrekken verder te bestuderen. "We willen graag uitzoeken hoe dit eiwit van een gezonde en intrinsiek ongeordende toestand naar deze giftige, verkeerd gevouwen en bèta-bladrijke toestand gaat in de hersenen van de ziekte van Alzheimer", zegt Hong. + Verder verkennen

Structuur van tau-filamenten bij patiënten met de ziekte van Pick bepaald

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.