Veel therapieën voor astma en andere obstructieve longziekten richten zich op de β₂ -adrenerge receptor (β₂ AR), een G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR) die bij stimulatie snel de luchtwegontspanning ondersteunt. Toch wordt overmatig gebruik van deze middelen geassocieerd met nadelige gezondheidsresultaten, waaronder overlijden, wat hun bruikbaarheid als eerstelijnstherapieën heeft beperkt.

Nu, een muismodelstudie gepubliceerd in het huidige nummer van Molecular Cell , van onderzoekers van Universitaire Ziekenhuizen (UH) en Case Western Reserve University, identificeert een nieuwe strategie om de gunstige effecten van β₂ te isoleren AR-stimulatie. Dit suggereert een nieuwe therapeutische benadering van luchtwegaandoeningen en tal van andere aandoeningen waarbij de afwijkende functie van GPCR's betrokken is.

"Niet alleen is de β₂ -adrenerge receptor de steunpilaar voor het openhouden van de luchtwegen, het wordt vaak bestudeerd als een prototype voor hoe GPCR's werken, die het doelwit vormen van 50% van alle medicijnen," verklaarde Jonathan S. Stamler, MD, President, Harrington Discovery Institute bij UH, Robert S. en Sylvia K. Reitman Family Foundation Distinguished Professor of Cardiovascular Innovation, en Professor of Medicine and Biochemistry aan UH en Case Western Reserve School of Medicine.

"Onze ontdekking benadrukt een duidelijk voordeel voor astma en het is exemplarisch voor wat te verwachten in GPCR-regulering. Het opent de weg voor breed gebaseerd onderzoek om de therapeutische voordelen van GPCR's te maximaliseren."

Alle GPCR's, inclusief de β₂ AR, werken via een feedbacklus waarin dezelfde moleculen die de receptoren helpen genereren, terug kunnen cirkelen en de receptoren "uit" kunnen zetten of ze kunnen inactiveren. In de nieuwe studie onthult het onderzoeksteam dat stikstofmonoxide een sleutelmolecuul is in de β₂ AR-feedbacklus, waaruit blijkt dat de productie van stikstofmonoxide na β₂ AR-stimulatie zorgt voor ontspanning van de luchtwegen, maar overproductie van het molecuul inactiveert ook β₂ AR, leidend tot bronchoconstrictie.

"Als je die feedback voorkomt, houd je een zeer krachtige luchtwegverslapper over waarvan tot nu toe niet werd gedacht dat het zo belangrijk was bij het ontspannen van de luchtwegen," zei Dr. Stamler.

De studie toont ook aan dat muizen met een specifieke mutatie in de β₂ AR-gen dat voorkomt dat stikstofmonoxide zich bindt aan en de receptor inactiveert, is resistent tegen bronchoconstrictie, ontsteking en astma.

Andere GPCR-receptoren waarvan in het onderzoek is aangetoond dat ze worden gereguleerd door op stikstofmonoxide gebaseerde eiwitmodificatie, zijn de β₁ adrenerge receptor en de angiotensine II-receptor 1.

"Stikstofmonoxide moet worden gezien als een belangrijke nieuwe speler in hoe deze klasse van receptoren werkt", voegde Dr. Stamler eraan toe. "Het is verantwoordelijk voor zowel de gunstige effecten van de receptoren als voor het uitschakelen ervan. En als je begrijpt hoe ze worden uitgeschakeld - hoe dat stikstofmonoxide op de receptor terechtkomt - en je kunt dat blokkeren, je bent zal worden achtergelaten met een nieuw pad voor het openen van luchtwegen. De volgende stap in ons onderzoek zal zich richten op het therapeutisch benutten van dit nieuwe pad." + Verder verkennen

De grenzen van aan G-eiwit gekoppelde receptoren verkennen