Experts in biomedisch onderzoek pleiten voor een beter gebruik van chemische sondes om ons begrip van de eiwitfunctie en de fundamenten waarop een groot deel van de moderne ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen is gebaseerd, te verbeteren.

In een interview in Nature Communications , Professor Paul Workman, Harrap Professor of Pharmacology and Therapeutics aan The Institute of Cancer Research, Londen, en Professor Cheryl Arrowsmith, Chief Scientist voor de Structurele Genomics Consortium (SGC) Toronto laboratoria en Professor of Medical Biophysics aan de Universiteit van Toronto, schetsen de belangrijke problemen bij het gebruik van chemische sondes in biomedisch onderzoek, en belicht nieuwe projecten om het aantal en de kwaliteit van chemische hulpmiddelen die voor onderzoekers beschikbaar zijn te vergroten.

Chemische probes zijn kleine moleculen die worden gebruikt om de activiteit van een eiwit in een cel te testen, waarbij ze vaak worden afgeremd.

Deskundige begeleiding bij chemische sondes

Een van de besproken projecten is een nieuwe, verbeterde versie van een gebruiksvriendelijke online bron voor chemische sondes. Het Chemical Probes Portal, dat in 2021 opnieuw werd gelanceerd, is gebaseerd op expertbeoordeling die is uitgevoerd door een 200-koppige internationale gemeenschap van onderzoekers in de chemische biologie, chemie en farmacologie, en wordt ondersteund door big data-analyse.

Het portaal heeft tot doel een centraal probleem in biomedisch onderzoek aan te pakken door het gebruik in laboratoriumexperimenten van hoogwaardige, beter gekozen chemische sondes aan te moedigen - de moleculaire hulpmiddelen, meestal eiwitremmers, die het begrip van biologische processen vergemakkelijken en die belangrijk zijn om te ondersteunen de conclusies van onderzoek.

Een probe voor elk eiwit

Target 2035 is een initiatief van de onderzoeksgemeenschap om de ontwikkeling van een chemische sonde voor elk eiwit in het menselijke proteoom tegen 2035 te versnellen. Onder leiding van de SGC brengt Target 2035 wetenschappers uit verschillende gebieden van de ontdekking van geneesmiddelen samen, waaronder biochemici, structurele biologen, medicinale chemici, testwetenschappers en computationele chemici.

Met een focus op open, collaboratieve wetenschap en nieuwe technologieën, streeft Target 2035 naar het versnellen van de ontwikkeling van nieuwe, hoogwaardige, chemische probes voor de 90% van de menselijke eiwitten die nog niet zijn onderzocht voor mogelijke ontdekking van geneesmiddelen.

Krachtige tools voor biomedisch onderzoek

Chemische sondes zijn krachtige hulpmiddelen die routinematig worden gebruikt om te achterhalen hoe individuele eiwitten betrokken zijn bij gezondheid en ziekte, waaronder kanker, dementie en recentelijk COVID-19, en uiteindelijk leiden tot de ontdekking van nieuwe medicijnen.

Maar de kwaliteit van deze reagentia varieert sterk en het gebruik van suboptimale hulpmiddelen in onderzoek is wijdverbreid. Het gebruik van slechte of slecht geselecteerde verbindingen als hulpmiddelen kan misleidende resultaten opleveren.

Een beter gebruik van chemische sondes zou de biomedische onderzoekssector ook miljarden ponden kunnen besparen, door ervoor te zorgen dat nieuwe therapieën voor ziekten worden ontwikkeld op basis van een beter, robuuster begrip van hun biologische effecten, en daarom minder snel falen in dure klinische onderzoeken.

Snel deskundige informatie verstrekken

Het nieuwe Chemical Probes Portal, ontwikkeld door wetenschappers van het ICR met de steun van instanties zoals de SGC, Wellcome en Cancer Research UK, heeft tot doel de wijdverbreide selectie en het gebruik van de meest geschikte hoogwaardige chemische sondes aan te moedigen, met name binnen de academische biologiegemeenschap .

Een van de belangrijkste updates van de vorige iteratie van de Portal is een nieuw proces om enorme datasets te doorzoeken en interessante verbindingen aan te bevelen om te overwegen als probes voor latere analyse door experts.

Onderzoekers uit de academische wereld en de industrie kunnen ook veelbelovende tools indienen bij de Portal, die zal worden beoordeeld door een uitgebreid panel van bijna 200 experts voordat informatie gratis wordt gepubliceerd voor onderzoekers over de hele wereld.

De gegevens uitbreiden en verbeteren

Andere belangrijke updates van het portaal bevatten informatie en meningen van experts over honderden nieuwe chemische hulpmiddelen.

Ze omvatten remmers voor eiwitten die voorheen als grotendeels ondoordringbaar werden beschouwd, zoals KRAS, agonisten voor celoppervlakreceptormoleculen, GPCR's, waaronder de serotoninereceptor HTR2A, evenals nieuwe chemische hulpmiddelen zoals PROTAC's en moleculaire lijmen - tweeledige functionele moleculen die eiwitten naar de cellulair afbraaksysteem moet worden afgebroken.

Alleen al in het afgelopen jaar is het aantal probes dat op de Portal wordt vermeld met 60% gestegen tot 520. Er zijn honderden nieuwe eiwitdoelen toegevoegd, waardoor de verscheidenheid aan hulpmiddelen die onderzoekers kunnen gebruiken, is vergroot en de impact op verschillende onderzoeksgebieden is vergroot. inclusief neurologie en immunologie.

Gegevensbronnen zijn onder meer canSAR van de ICR, 's werelds grootste openbare informatiebron voor het ontdekken van kankergeneesmiddelen, en Probe Miner, een toonaangevende gemeenschapsbron voor de evaluatie van chemische sondes op basis van grootschalige medische chemische gegevens.

De voor kunstmatige intelligentie ondersteunde canSAR bevat gegevens over 500.000 eiwitstructuren en drie miljoen holtes op het oppervlak van bijna 110.000 macromoleculen, die allemaal zijn geannoteerd en samengesteld, zodat algoritmen voor machine learning de gegevens gemakkelijk kunnen ontleden, evenals klinische en andere gegevens.

Probe Miner heeft meer dan 1,8 miljoen kleine moleculen geëvalueerd op hun potentieel om te fungeren als chemische probes tegen 2.200 menselijke eiwitdoelen.

Een solide basis leggen voor onderzoek

Dr. Albert Antolin, ICR Fellow en Junior Team Leader bij de ICR, en een van de hoofdonderzoekers in de Chemical Probes Portal, zei:"De Chemical Probes Portal heeft een groot aantal nieuwe updates, waaronder gedetailleerde informatie over honderden nieuwe moleculen, een efficiënter gebruik van big data en, belangrijker nog, hernieuwde ondersteuning van honderden toonaangevende internationale experts voor het beste gebruik van chemische sondes in onderzoek.

"Het portaal biedt alle belangrijke informatie om de selectie van chemische sondes op een gebruiksvriendelijke manier te ondersteunen. Het helpt het gebruik van chemische sondes in duizenden experimenten te begeleiden, waardoor een steviger fundament wordt gelegd voor fundamenteel onderzoek en het ontdekken van geneesmiddelen in een brede scala aan ziekten, waaronder kanker."

Professor Paul Workman, Harrap Professor of Pharmacology and Therapeutics aan de ICR, en uitvoerend directeur van het Chemical Probes Portal, zei:

"De onjuiste selectie en het gebruik van chemische sondes is wijdverbreid in biomedisch onderzoek en leidt helaas tot misleidende of verkeerde conclusies die worden getrokken uit de resultaten van experimenten. In extreme gevallen kan het de ontdekking van geneesmiddelen en klinische proeven doen ontsporen en leiden tot onnodige verspilling van honderden miljoenen ponden aan onderzoeksfinanciering.

"Met het Chemical Probes Portal en de nauwe interactie met het Target 2035-initiatief, is ons doel om de onderzoeksgemeenschap een toegankelijke bron te bieden, ondersteund door de beste gegevens en toonaangevende experts in het gebruik van de beste chemische sondes voor de studie van bepaalde eiwitten. De nieuwe ontwikkelingen op de Portal zullen nu de selectie en het gebruik van de beste beschikbare hulpmiddelen voor experimenteel onderzoek verder verbeteren en zo de kwaliteit en robuustheid van biomedisch onderzoek vergroten." + Verder verkennen

Combineer middelen voor chemische sondes om biomedisch onderzoek te optimaliseren, dringen wetenschappers aan op