Dankzij ons begrip van de moleculaire biologie, we hebben enorme vooruitgang geboekt in de geneeskunde, met wetenschappers die licht werpen op de moleculaire mechanismen van verschillende ziekten. Echter, ondanks het feit dat we weten hoe deze ziekten voorkomen en zich ontwikkelen in cellen, sommige blijven onbehandelbaar vanwege het onvermogen van de momenteel beschikbare medicijnen om hun doelen te bereiken. Een voorbeeld van zo'n onbereikbaar medicijndoelwit zijn "eiwit-eiwitinteracties (PPI's)" die plaatsvinden in cellen. De meeste medicijnen kunnen PPI's niet verstoren vanwege hun kleine afmetingen, zelfs als ze het celmembraan kunnen binnendringen. Anderzijds, antilichaameiwitten kunnen worden gemanipuleerd om vrijwel elke PPI te blokkeren, maar hebben geen toegang tot de binnenkant van cellen. Dus, zijn er andere alternatieven voor het richten op intracellulaire PPI's?

Direct, het antwoord is zeer zeker "misschien". Een veelbelovende benadering zou kunnen zijn het gebruik van macrocyclische peptiden - ketens van aminozuren die een ringachtige structuur vormen. Vooral, een peptide genaamd "Cyclosporine A" (CsA) heeft een eigenaardige eigenschap die "kameleoniciteit" wordt genoemd en die het helpt om celmembranen te passeren. Simpel gezegd, CsA kan zijn moleculaire conformatie veranderen afhankelijk van zijn omgeving, waardoor het door de lipide dubbellaag van het celmembraan kan dringen. Hoewel CsA zeker kan worden gebruikt als sjabloon voor het ontwerpen van membraandoorlatende geneesmiddelen, het heeft een aantal nadelen. Eerst, het is duur en vervelend om in grote hoeveelheden te synthetiseren vanwege een ongebruikelijk schimmelaminozuur genaamd MeBmt. Tweede, het veroorzaakt verschillende ongewenste farmacologische bijwerkingen, zoals immunosuppressie.

Gezien deze beperkingen, een team van wetenschappers onder leiding van professor Jiwon Seo van het Gwangju Institute of Science and Technology (GIST) in Korea richtte hun aandacht op "Cyclosporin O" (CsO), een vergelijkbaar maar minder bestudeerd macrocyclisch peptide zonder vergelijkbare problemen. In hun laatste studie gepubliceerd in de Journal of Medical Chemistry , het team onderzocht verschillende aspecten van CsO en zijn derivaten en vergeleek ze met CsA. Dit omvatte testen voor een geoptimaliseerde synthesemethode, karakteriseringen van kernmagnetische resonantiespectroscopie, moleculaire dynamica simulaties, celpermeabiliteitsbeoordelingen, en in vitro en in vivo tests. "Het belangrijkste doel van onze studie was om de moleculaire conformatie-membraanpermeabiliteitsrelatie van CsO en zijn derivaten vast te stellen in vergelijking met die van CsA en om het potentiële nut ervan als een scaffold voor ontwerpen van peptidegeneesmiddelen te evalueren, " legt Dr. Seo uit. Hun paper werd online beschikbaar gesteld op 7 juni 2021 en werd gepubliceerd in Volume 64 Issue 12 van het tijdschrift op 24 juni 2021.

Algemeen, de bevindingen van deze studie voegen een stukje toe aan de puzzel van het ontwerpen van celmembraan-permeabele medicijnen met macrocyclische peptiden, zoals CsO, een potentiële hoofdrol spelen. "Zodra we een meer solide begrip hebben van fundamentele structuur-eigendomsrelaties, we stellen ons voor dat macrocyclische peptiden zouden kunnen worden gebruikt om de huidige 'onbehandelbare' doelen aan te pakken, leiden tot nieuwe behandelingen voor kanker, neurodegeneratieve aandoeningen, stofwisselingsziekten, enzovoort, " concludeert een optimistische Dr. Seo.

In het belang van iedereen die met dergelijke kwalen te maken heeft, laten we hopen dat hun visie snel werkelijkheid wordt.