SMU-onderzoekers hebben een reeks computergestuurde routines ontwikkeld die chemische reacties in een laboratorium kunnen nabootsen, het verminderen van de tijd en arbeidsgerelateerde kosten die vaak nodig zijn om het best mogelijke medicijn voor een gewenst resultaat te vinden.

De universiteit heeft een patent aangevraagd voor de rekenroutines onder de naam ChemGen. Naast het versnellen van het proces van het vinden van succesvolle medicijnen voor specifieke toepassingen, ChemGen zal kleinere laboratoria in staat stellen bij te dragen aan zinvol onderzoek op een niveau dat velen zich momenteel niet kunnen veroorloven.

"ChemGen heeft het vermogen om een ​​team van 20 hoogopgeleide organische chemici te vervangen bij de optimalisatie van een molecuul van belang, " zei hoofduitvinder John Wise, een SMU-professor die gespecialiseerd is in structurele biochemie. "We bewapenen in feite een leger van kleinere laboratoria om echt geavanceerd onderzoek te doen.

"Ik zou ook hopen dat grote farmaceutische bedrijven profiteren van deze technologie, te, " Wise zei. ChemGen zou een gebouw vol bekwame chemici mogelijk in staat kunnen stellen om hun productiviteit drastisch te verhogen van het werken aan slechts zes problemen per jaar tot maar liefst 60, hij zei.

"Dat zal ervoor zorgen dat nieuwe medicijnen sneller en goedkoper uitkomen, dat is precies wat we nodig hebben voor het coronavirus en wat daarna komt, ' zei Wijs.

Momenteel, het kan 12 tot 15 jaar duren voordat een nieuw medicijn zijn weg vindt door het ontwerp, ontwikkeling, test- en goedkeuringsproces voor gebruik bij patiënten. En hoewel de gemiddelde kosten van medicijnontwikkeling voor fabrikanten onderwerp van discussie zijn, schattingen plaatsen die kosten zo hoog als $ 2,6 miljard.

Hoe het werkt

ChemGen versnelt een vroeg deel van het medicijnontdekkingsproces dat bekend staat als farmacologische optimalisatie - waardoor het medicijn functioneel en effectief wordt voor specifieke toepassingen - een taak die maanden kan duren voor een team van organische chemici. ChemGen kan dezelfde taken virtueel in een paar dagen uitvoeren met behulp van krachtige computers zoals SMU's mammoet ManeFrame II.

Wise legt uit dat de eerste stap bij het maken van een medicijn het identificeren van een moleculair doelwit is waarop het medicijn kan inwerken - een doelwit dat een rol speelt bij het mogelijk maken dat een persoon door een virus wordt geïnfecteerd, symptomen van een ziekte voelen of andere schade aan het lichaam oplopen. Zodra dat doel is geïdentificeerd, de volgende stap is om zoveel mogelijk chemische sleutels te vinden die mogelijk de functie van het doelwit kunnen blokkeren en de negatieve biologische effecten die ziekte en ziekte veroorzaken kunnen voorkomen. Zowel de moleculaire doelwitten als de chemische sleutels die erop inwerken, zijn meestal extreem complexe moleculen, verantwoordelijk voor een aantal taken in het menselijk lichaam.

"Ze zijn als mensen, "Zei Wise. "Ze zijn allemaal anders."

"Als een farmaceutisch bedrijf een medicijntreffer vindt - een chemische 'sleutel' waarvan zij denken dat die waardevol kan zijn - kan een team van zeer bekwame chemici aan dat ene molecuul werken. Dat is niet het enige molecuul waarmee ze zullen werken, maar ze zouden drie maanden van het volgende jaar kunnen besteden aan het maken van 1, 000 variaties van dat ene molecuul, ' zei Wijs.

Dit is de traditionele benadering van farmacologische optimalisatie:scheikundigen die proberen te bepalen of er een betere match is met het doeleiwit dan het eiwit dat ze zojuist hebben gevonden. De reden die er toe doet, is dat als een medicijn niet perfect bij het eiwit past, het zal niet stevig genoeg aan dat eiwit binden om effectief te zijn. Onderzoekers moeten ook identificeren welke andere eiwitten in het menselijk lichaam onbedoeld kunnen worden geblokkeerd door diezelfde sleutel, mogelijk bijwerkingen veroorzaken.

ChemGen maakt moleculaire varianten van de oorspronkelijke chemische sleutel computationeel in plaats van in een fysisch-chemisch laboratorium. Het bootst na wat er zou gebeuren onder verschillende combinaties van omstandigheden.

"We leerden ChemGen de regels van de chemie voor deze reacties - wat kan wel en wat niet, " zei Wijs, universitair hoofddocent bij de SMU-afdeling Biologische Wetenschappen. "We kunnen duizend verbindingen nemen, reageer ze in de computer, en maak er 1, 000 producten daarvan. Dan kunnen we die groep van 1 nemen 000 en reageer ze met een tweede groep van 1, 000 andere moleculen om een ​​miljoen verschillende, maar aanverwante producten. Dit genereert een enorme hoeveelheid chemische variantie voor een bepaald molecuul."

Als resultaat, ChemGen kan naar die varianten kijken en bepalen of een van hen een betere match is voor het beoogde eiwit dan de oorspronkelijke sleutel.

"Het proces is blind. Er is geen vooringenomenheid. Het genereert deze varianten, en zegt dan gewoon, "Hoe goed pas je, en het stelt dat, Wise zei. "Dus een onderzoeksgroep of farmaceutisch bedrijf hoeft alleen de moleculen te synthetiseren met de beste kans om te worden verbeterd, de duizenden niet-verbeterde moleculen in de computer achterlatend en niet op de laboratoriumbank.

"Deze aanpak is zeer efficiënt in zowel tijd als geld, " zei Wise. "Het beperkt afval en maakt het waarschijnlijker dat het nieuwe medicijn beter zal zijn dan wat oorspronkelijk werd ontdekt."

Wise werkt al meer dan tien jaar samen met andere SMU-wetenschappers, inclusief studenten, om te ontwikkelen wat ChemGen werd.

Wise kwam op het idee om ChemGen te creëren terwijl hij en Pia Vogel verbindingen probeerden te vinden die het falen van chemotherapie bij agressieve kankers kunnen omkeren. Vogel is een professor en directeur van SMU's Centre for Drug Discovery, Ontwerp en levering.

Alex Lippert, een universitair hoofddocent scheikunde, hielp het Wise-programma ChemGen om te weten wat het wel en niet kon doen bij een chemische reactie. Lippert en zijn Ph.D. student Maha Aljowni synthetiseerde ook fysiek de medicijnverbindingen die door ChemGen waren voorspeld en toonde aan dat het nauwkeurig nieuwe moleculen voorspelde die actief zouden kunnen zijn bij kanker met meerdere geneesmiddelen.

Robert Kalescky nam de scripts die Wise schreef en converteerde ze naar een andere programmeertaal, zodat ChemGen sneller werkt en door iedereen kan worden gebruikt. Kalescky is SMU's HPC Applications Scientist, die de onderzoeksgemeenschap bij SMU helpt bij het gebruik van ManeFrame II.

Amila K. Nanayakkara, Mike Chen, Maisa Correa de Oliveira en Lauren Ammerman - die allemaal studenten waren of zijn in de Biologische Wetenschappen Ph.D. programma bij SMU - hielp het ook te testen. Ketetha Olengue hielp ook bij het vroege onderzoek toen ze een student was aan SMU.