Chemici hebben een methode ontwikkeld om veranderingen in eiwitten te detecteren die de vroege stadia van kanker kunnen signaleren, Alzheimer, diabetes en andere ernstige ziekten. Angewandte Chemie het werk gepubliceerd, geleid door chemici van Emory University en Auburn University. De resultaten bieden een nieuwe strategie voor het bestuderen van verbanden tussen unieke eiwitmodificaties en verschillende pathologieën.

"De kennis die we opdoen met onze nieuwe, chemische methode heeft het potentieel om het vermogen om ziekten zoals longkanker eerder op te sporen te verbeteren, wanneer de behandeling effectiever kan zijn, " zegt Monika Raj, senior auteur van de paper en Emory universitair hoofddocent chemie. "Een gedetailleerd begrip van eiwitmodificaties kan ook helpen bij het begeleiden van gepersonaliseerde, gerichte behandeling voor patiënten om de werkzaamheid van een geneesmiddel tegen kanker te verbeteren."

De onderzoekers leverden een proof of concept voor het gebruik van hun methode om enkele eiwitmodificaties te detecteren, of monomethylering. Hun laboratoriumexperimenten werden uitgevoerd op het eiwit lysine dat tot expressie werd gebracht uit E.coli en andere niet-menselijke organismen.

Lysine is een van de negen essentiële aminozuren die essentieel zijn voor het leven. Nadat lysine in het menselijk lichaam is gesynthetiseerd, veranderingen in het eiwit, bekend als methylering, kan voorkomen. Methylering is een biochemisch proces waarbij één koolstofatoom en drie waterstofatomen van de ene stof naar de andere worden overgebracht. Dergelijke modificaties kunnen optreden in enkelvoudige (monomethylering), dubbele (dimethylering) of drievoudige (trimethylering) vormen. Demethylering keert deze modificaties om.

De kleine aanpassingen van methylering en demethylering regelen biologische aan-uit-schakelaars voor een groot aantal systemen in het lichaam, zoals metabolisme en DNA-productie.

"In een normale toestand, het methylatieproces zorgt voor aanpassingen die nodig zijn om uw lichaam te laten functioneren en gezond te houden, " zegt Ogonna Nwajiobi, een Emory Ph.D. student scheikunde en eerste auteur van de paper. "Maar het proces kan worden gekaapt, het creëren van modificaties die tot ziekten kunnen leiden."

Wijzigingen aan lysine, vooral, hij voegt toe, zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van veel kankers en andere ziekten bij mensen.

Sriram Mahesh, van Auburn University is co-eerste auteur van het artikel. Xavier Streety, ook uit Auburn, is co-auteur.

Het Raj-lab, die gespecialiseerd is in het ontwikkelen van hulpmiddelen voor organische chemie om problemen in de biologie te begrijpen en op te lossen, wilde een methode bedenken om monomethyleringstekens op lysine te detecteren die door een organisme tot expressie zijn gebracht. Monomethylering is vooral een uitdaging om te detecteren omdat het verwaarloosbare veranderingen in de bulk achterlaat, lading of andere kenmerken van een lysinemodificatie.

De onderzoekers bedachten chemische sondes, elektronenrijke diazoniumionen, die alleen koppelen met monomethyleringsplaatsen bij bepaalde biocompatibele omstandigheden die ze kunnen beheersen, inclusief een bepaald pH-niveau en elektronendichtheid. Ze gebruikten massaspectroscopie en nucleaire magnetische resonantietechnieken om aan te tonen dat ze selectief de juiste doelen hadden geraakt, en om de koppeling van atomen op de locaties te bevestigen.

De methode is uniek omdat deze direct gericht is op de monomethyleringsplaatsen. Een ander uniek kenmerk van de methode is dat deze omkeerbaar is onder zure omstandigheden, waardoor de onderzoekers de atomen konden ontkoppelen en de oorspronkelijke staat van een monomethyleringsplaats konden regenereren.

Het Raj-lab is nu van plan om samen te werken met onderzoekers van Emory's Winship Cancer Institute om de nieuwe methode te testen op weefselmonsters van longkankerpatiënten. Het doel is om inzicht te krijgen in verschillen in lysinemonomethyleringsplaatsen van mensen met en zonder longkanker.

"Het is als een visexpeditie, " Nwajiobi legt uit. "De eerste stap is om onze methode te gebruiken om de lysinemonomethyleringsplaatsen in weefselmonsters te vinden, wat moeilijk te doen is vanwege hun geringe overvloed. Zodra we de sites hebben gevonden, onze methode stelt ons vervolgens in staat om de koppeling met onze chemische sonde om te keren, zodat de functies van de sites intact kunnen worden bestudeerd, originele vormen."

Praktische methoden voor vroege detectie van veel ziekten, zoals longkanker, nodig zijn om de patiëntresultaten te helpen verbeteren. "Als we meer manieren kunnen ontwikkelen om longkanker eerder te identificeren, die de deur kunnen openen voor behandelingen die de overlevingskans aanzienlijk verbeteren, ' zegt Raja.

De onderzoekers hopen lysinemonomethyleringsverschillen te bestuderen tussen monsters genomen van patiënten in verschillende stadia van longkanker, tussen patiënten met of zonder een familiegeschiedenis van de ziekte, en tussen degenen die hebben gerookt en degenen die dat niet hebben gedaan. De kennis die uit dergelijke analyses wordt verkregen, kan de weg vrijmaken voor meer gepersonaliseerde, gerichte behandelingen, zegt Raj.

Haar lab ontwikkelt ook chemische instrumenten om selectief lysine-dimethylerings- en trimethyleringsplaatsen te detecteren. om de rol van lysinemethylering bij ziekten beter te kunnen karakteriseren.

"We hopen dat andere onderzoekers onze methoden ook zullen toepassen, en de chemische instrumenten die we ontwikkelen, om een ​​reeks kankers en vele andere ziekten die verband houden met lysinemethylering beter te begrijpen, ' zegt Raja.