Een groep wetenschappers van de Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) heeft een katalytische asymmetrische synthese van tetraarylmethaan bereikt door chirale fosforkatalyse. Met dit proces, twee bibliotheken van structureel verschillende CTAM's werden efficiënt gesynthetiseerd met hoge enantioselectiviteit. Voorlopig onderzoek naar biologische activiteit wees uit dat deze bolvormige moleculen veelbelovende middelen tegen kanker zijn.

Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Natuur Katalyse op 14 dec. 2020.

Een sterke voorkeur voor lineaire en schijfvormige moleculen is al lang waargenomen in medicijnmoleculen. In tegenstelling tot, bolvormige moleculen zijn veel minder gebruikt, vanwege het gebrek aan efficiënte toegang tot de laatste chemische ruimte. specifiek, efficiënte strategieën om tetraarylmethaan te synthetiseren, een unieke familie van bolvormige moleculen, schaars zijn gebleven.

Chirale tetraarylmethaan (CTAM's), een unieke familie van bolvormige moleculen die vier verschillende arylgroepen dragen met gedefinieerde stereochemie, blijven als een mysterie vanwege het gebrek aan efficiënte asymmetrische synthese. De uitdaging bij asymmetrische synthese van CTAM's ligt niet alleen in de hoge barrière bij het maken van de extreem overbelaste CC-binding die de centrale koolstof- en de arylringen verbindt door conventionele strategieën, maar ook de moeilijkheid in stereodifferentiatie tussen de bestaande en waarschijnlijk vergelijkbare arylringen bij het bevestigen van een nieuwe arylring aan de centrale koolstof.

"De moeilijkheid die gepaard gaat met de synthese van chirale tetraarylmethaan is dat het vormen van extreem dicht opeengepakte bindingen rond een klein koolstofatoom het overwinnen van een substantiële energiebarrière vereist, " zei Jianwei Sun, de leidende onderzoeker van de groep en professor aan het departement Chemie, HKUST. "De andere moeilijkheid is dat de verlijming in een gedefinieerde 3D-oriëntatie moet worden gemaakt. Deze twee vereisten verminderen de kans op succes aanzienlijk, maar we waren in staat om te overwinnen door een tagging-strategie te gebruiken."

Uitgaande van passend gelabelde triarylmethanolen, het protocol maakt gebruik van de waterstofbindingsinteracties in de belangrijkste para-chinonmethide- en indol-iminium-tussenproducten om twee bibliotheken van enantio-verrijkte CTAM's te bouwen.

"In eerste instantie we veronderstelden dat een racemisch triarylmethaan met een vertrekkende groep op de centrale koolstof gemakkelijk zou worden geactiveerd door een katalysator om het triarylmethylkationtussenproduct te genereren, " Sun vervolgde. "We hebben twee van de drie arylgroepen verschillend gelabeld. Wanneer een hydroxygroep aan een van de arylgroepen is bevestigd, het tussenproduct van het chirale ionenpaar zou verder kunnen worden gestabiliseerd als een waterstofgebonden chinonmethide (QM). De andere tag zorgt dan voor een secundaire waterstofbruginteractie om de belangrijkste differentiatie te bieden."

Chirale bolvormige moleculen die met deze methode zijn gesynthetiseerd, hebben veelbelovende activiteit getoond tegen kankercellen en enterovirus. De groep verwacht een grote en gediversifieerde bibliotheek van dergelijke sferische moleculen op te zetten voor onderzoek naar leadoptimalisatie en structuuractiviteitsrelaties, wat uiteindelijk zou leiden tot verdere samenwerkingsmogelijkheden met expertise in medicinale chemie, chemische biologie, virale biologie, en farmacologie.

"Hoge efficiëntie en selectiviteit zijn waar onze katalytisch asymmetrische benadering echt uitblinkt, " merkte Sun op. "We zijn verheugd om deze verkenning van een nieuw paradigma van de chemische ruimte te starten die eerder over het hoofd werd gezien."