Terwijl de wetenschappelijke gemeenschap het nieuwe coronavirus blijft onderzoeken, experts ontwikkelen nieuwe medicijnen en herbestemmen bestaande medicijnen in de hoop veelbelovende kandidaten te vinden voor de behandeling van symptomen van COVID-19.

Wetenschappers kunnen de moleculaire dynamiek van medicijnmoleculen analyseren om hun interacties met doeleiwitten in menselijke cellen en hun potentieel voor de behandeling van bepaalde ziekten beter te begrijpen. Veel studies onderzoeken medicijnmoleculen in hun droge, poedervorm, maar er is minder bekend over hoe dergelijke moleculen zich gedragen in een gehydrateerde omgeving, wat kenmerkend is voor menselijke cellen.

Met behulp van neutronenexperimenten en computersimulaties, een team van onderzoekers van het Oak Ridge National Laboratory (ORNL) van het Department of Energy (DOE) heeft zich verdiept in hoe sommige van deze medicijnen zich op moleculaire schaal gedragen wanneer ze worden blootgesteld aan water. De wetenschappers voerden dit onderzoek uit met behulp van neutronenverstrooiingsinstrumenten bij de ORNL Spallation Neutron Source (SNS).

Ze ontdekten dat bepaalde delen van de moleculen gemakkelijker konden bewegen als ze eenmaal gehydrateerd waren. Deze factor kan van invloed zijn op hoe efficiënt een medicijn vormen aanneemt die verband houden met verschillende biologische functies, zoals binding aan een doeleiwit en het remmen van virale activiteit. De resultaten van dit project, nu gepubliceerd in ACS Omega en de Journal of Physical Chemistry Letters , zou experts kunnen helpen de mechanismen te begrijpen waarmee medicijnmoleculen de impact van virale infectie kunnen verminderen.

"Het menselijk lichaam bestaat voor ongeveer 60 procent uit water. Wanneer medicijnen in ons lichaam zijn en in wisselwerking staan ​​met watermoleculen, ze zullen niet hetzelfde bewegen als wanneer ze in een kristallijne staat zijn, " zei Matthew Steen, een ORNL instrumentwetenschapper betrokken bij het onderzoek. "Een fundamenteel begrip hebben van hoe de medicijnen in het menselijk lichaam kunnen werken, zou wetenschappers kunnen helpen bepalen welke moleculen effectief zijn tegen het virus."

De studie analyseerde drie moleculen:remdesivir, een antiviraal middel dat is ontwikkeld om de Ebola-virusziekte te behandelen; dexamethason, een steroïde die vaak wordt gebruikt voor auto-immuun- en ontstekingsaandoeningen; en hydroxychloroquine, een immunosuppressivum dat is gemaakt voor het voorkomen en behandelen van malaria. Het vroege werk van het team was gericht op hydroxychloroquine, toen het werd onderzocht als een COVID-19-behandeling, maar toen nieuwe kandidaten werden geïdentificeerd door de medische gemeenschap, het project verschoof naar het bestuderen van remdesivir en dexamethason.

Het team onderzocht specifiek de methylgroepen van de medicijnmoleculen, die functionele groepen zijn bestaande uit één centraal koolstofatoom en drie vertakte waterstofatomen. Methylgroepen zijn vaak opgenomen in medicijnmoleculen omdat ze de potentie van medicijnen aanzienlijk kunnen verbeteren, een fenomeen dat bekend staat als het magische methyleffect. Sommige wetenschappers geloven dat deze verbetering optreedt omdat methylgroepen invloed kunnen hebben op hoe geneesmiddelen zich binden aan doeleiwitten, oplossen in vloeistoffen, en worden afgebroken door enzymen.

Met behulp van de BASIS, VISIE, SEQUOIA, en CNCS-spectrometers bij SNS, de onderzoekers maten de methylgroepdynamica in droge en verschillend gehydrateerde medicijnmonsters. Elk instrument geeft een unieke kijk op hoe moleculen trillen of van vorm veranderen en hoeveel energie deze bewegingen nodig hebben. Door deze verschillende datasets te combineren, kon het team een ​​uitgebreid beeld krijgen van hoe deze medicijnmoleculen zich gedragen.

"Met behulp van spectroscopie, we kunnen kijken hoe atomen in een materiaal bewegen. Met deze techniek, we proberen een bibliotheek op te bouwen van hoe deze medicijnmoleculen werken op atomaire schaal, " zei ORNL instrumentwetenschapper en studie co-auteur Timmy Ramirez-Cuesta.

Neutronen zijn bij uitstek geschikt voor dit onderzoek omdat ze een sterke wisselwerking hebben met lichte elementen zoals waterstof, die overvloedig aanwezig zijn in medicijnmoleculen, en hun energieniveaus kunnen vergelijkbaar zijn met de energieën van bewegende atomen. De gelijkenis stelt neutronen in staat om de energie geassocieerd met subtiele atomaire trillingen en rotaties met een hoge mate van nauwkeurigheid te detecteren. "De SNS is buitengewoon nuttig omdat de instrumenten van de faciliteit unieke specialisaties hebben die verschillende energiebereiken bestrijken, " zei Steen.

De onderzoekers vertrouwden vervolgens op computermodellering om bepaalde moleculaire bewegingen te koppelen aan specifieke energiepieken in hun gegevens, zoals het identificeren van verschillende muziekinstrumenten bij het luisteren naar een nummer.

"Als je de energieniveaus van moleculaire bewegingen meet, in het begin weet je niet precies welke specifieke bewegingen energiepieken veroorzaken. Echter, we kunnen moleculaire bewegingen in een model simuleren en de energie berekenen die nodig is om bepaalde bewegingen te laten plaatsvinden, " zei Yongqiang Cheng, een ORNL instrumentwetenschapper betrokken bij dit onderzoek. "Door gesimuleerde energiepieken af ​​te stemmen op gemeten energiepieken, je kunt beter begrijpen hoe een molecuul beweegt."

De resultaten toonden aan dat blootstelling van de medicijnen aan water ervoor zorgt dat de moleculen meer wanordelijk worden, vergelijkbaar met hoe een suikerklontje begint op te lossen als het nat is. De onderzoekers vonden dat, toen de medicijnmoleculen meer ongeordend raakten als gevolg van hydratatie, de methylgroepen hadden aanzienlijk minder energie nodig om te roteren.

"Het introduceren van de medicijnmonsters in water zorgde er vaak voor dat het materiaal meer wanordelijk werd in onze studie, en in deze ongeordende toestand, de methylgroepen kunnen gemakkelijker tussen configuraties bewegen, " zei ORNL-instrumentwetenschapper Alexander Kolesnikov en co-auteur van de studie.

De bevindingen suggereren dat het analyseren van kandidaat-geneesmiddelen in een door hydratatie geïnduceerde ongeordende toestand meer inzicht zou kunnen bieden in de dynamiek van geneesmiddelmoleculen in menselijke lichamen.

"Veel wetenschappers bestuderen de kristallijne structuur van verschillende medicijnen om beter te begrijpen hoe ze werken, maar we vonden, in werkelijkheid, deze moleculen kunnen zich heel anders gedragen, " zei Eugène Mamontov, een ORNL instrumentwetenschapper en corresponderende auteur van de gepubliceerde studies.

Natuurlijk, de methylgroep is slechts een deel van deze medicijnmoleculen, en er is meer onderzoek nodig om beter te begrijpen hoe deze medicijnen in menselijke cellen kunnen werken. Aanvullend, om meer inzicht te krijgen in de potentie van deze medicijnen, wetenschappers moeten ook bestuderen hoe hun moleculaire bewegingen veranderen bij interactie met doeleiwitten.

De volgende stappen van het onderzoeksteam omvatten het onderzoeken van andere therapeutische kandidaten die potentieel hebben aangetoond als COVID-19-behandelingen.

"Dit is een constant evoluerend project, maar ons overkoepelende doel is om de sterke spectroscopie-expertise bij ORNL te gebruiken om wetenschappers te helpen meer over deze medicijnmoleculen te leren en een stap dichter bij het vinden van effectieve oplossingen voor de behandeling van deze ziekte te komen, ' zei Chen.