Wetenschappers van John Innes Center behoren tot een internationaal team dat een nieuwe klasse van verbindingen heeft ontdekt die op een unieke manier bacteriën aantasten.

Het JIC-team, samen met wetenschappers van GlaxoSmithKline en Sanofi, hebben gemeld dat de nieuwe klasse van verbindingen bacterieel DNA-gyrase remt en activiteit vertoont tegen sommige geneesmiddelresistente stammen in het laboratorium.

Antibiotica zijn een essentieel onderdeel van de moderne klinische zorg, gebruikt om bacteriële infecties te voorkomen en te behandelen. Echter, de afhankelijkheid van antibiotica en het wijdverbreide misbruik ervan heeft ertoe geleid dat bacteriële pathogenen resistentie ontwikkelen tegen een steeds breder scala aan behandelingsopties.

De opkomst van multiresistente bacteriën heeft geleid tot een duidelijke toename van het aantal onbehandelbare infecties, en het aanpakken van dit probleem vormt een van de grootste mondiale uitdagingen waarmee de mensheid wordt geconfronteerd.

Dit onderzoek, uitgevoerd door wetenschappers van de groep van professor Tony Maxwell in het John Innes Center en partners in de farmaceutische industrie, werd gemeld in Proceedings van de National Academy of Sciences ( PNAS ).

Professor Dale Sanders, directeur van het John Innes Centre, zei, "Deze ontdekking benadrukt de impact van samenwerking tussen toonaangevende farmaceutische bedrijven en onze innovatieve plant- en microbiële wetenschappers."

Het gezamenlijke onderzoek werd mogelijk gemaakt door het ENABLE (European Gram-negative Antibacteriële Motor) consortium, onderdeel van het programma 'New Drugs for Bad Bugs' (ND4BB) van het door de EU gefinancierde Innovative Medicines Initiative.

Het nieuwe onderzoek onthult dat de verbindingen een bacterieel enzym, DNA-gyrase genaamd, op een andere manier remmen dan andere bekende gyraseremmers.

Professor Tony Maxwell, een projectleider Biologische Chemie bij het John Innes Centre, uitgelegd:

"Bacteriële chromosomen zijn strak opgerold, maar om bacteriële cellen te laten repliceren, moeten deze spoelen 'afwikkelen' zodat de DNA-code toegankelijk en gekopieerd kan worden. DNA-gyrase maakt een snee in het DNA, waardoor het kan afwikkelen voordat de afgesneden uiteinden opnieuw worden aangesloten. Dit creëert de mogelijkheid voor DNA-replicerende enzymen om toegang te krijgen tot het DNA.

"Het remmen van DNA-gyrase is dodelijk voor de bacterie omdat hij zijn DNA niet meer kan repliceren."

Verbindingen die inwerken op DNA-gyrase zijn niet nieuw; in feite, een veel voorkomende en uiterst effectieve klasse van bestaande antibiotica, 'fluoroquinolonen' genaamd, behoort tot een aantal antibiotica die precies dat doen.

Echter, de meeste antibiotica die tegen DNA-gyrase werken, werken op een vergelijkbare manier, wat betekent dat wanneer bacteriën resistentie ontwikkelen tegen één, ze kunnen ook resistent zijn tegen de anderen van dezelfde klasse. Maar de nieuw ontdekte verbindingen remmen DNA-gyrase op een heel andere manier.

Postdoctoraal wetenschapper Dr. Thomas Germe legde uit:"Helaas, veel gevaarlijke bacteriën hebben al resistentie ontwikkeld tegen fluorochinolonen, dus deze zijn mogelijk niet succesvol bij het behandelen van sommige resistente infecties." Na het screenen van een verzameling verbindingen, één verbinding - in dit stadium bekend als 'Verbinding 1' - bleek DNA-gyrase op een nieuwe manier te remmen."

"Fluoroquinolonen werken door DNA-gyrase te blokkeren op het punt waarop het interageert met DNA. Verbinding 1, echter, interfereert helemaal niet met het DNA; het bindt zich eerder aan een 'scharnierzakje' aan de andere kant van de structuur van het enzym, waardoor het enzym niet in de juiste positie kan zwaaien om zijn werk te doen."

Maar daar houdt de ontdekking niet op. Professor Maxwell zei:"Structurele analyse onthulde dat als de chemische structuur van Verbinding 1 enigszins werd gewijzigd, het zou strakker passen in het 'scharnier'-gebied van het DNA-gyrase-enzym. Dit leidde tot 'Compound 2', wat een betere DNA-gyraseremmer is, Zowel Verbindingen 1 als 2 voorkomen in het laboratorium de groei van bacteriestammen die resistent zijn tegen fluoroquinolonen-antibiotica."

"Hoewel het werk aan deze samengestelde serie werd stopgezet vanwege toxiciteit, deze ontdekking toont aan dat we nieuwe verbindingen kunnen blijven identificeren in samenwerking met de farmaceutische industrie en het benadrukt het belang van gezamenlijke inspanning, inclusief door Europa gefinancierde samenwerking."