Onderzoekers van de National University of Singapore hebben een aanpak ontwikkeld om pathogene bacteriën selectief aan te pakken door gebruik te maken van een intracellulaire metaboliet die bekend staat als formiaat, overvloedig aanwezig in deze bacteriën, als een nieuwe antimicrobiële strategie. Formaat is een essentiële metaboliet die nodig is voor groei in bepaalde pathogene stammen, maar wordt alleen in kleine hoeveelheden aangetroffen in zoogdiercellen.

De overvloed en het evoluerende pathogene gedrag van bacteriële micro-organismen leiden tot antibioticatolerantie en resistentie, die een gevaar vormen voor de mondiale volksgezondheid. Er zijn daarom nieuwe therapeutische strategieën nodig om gelijke tred te houden met deze groeiende dreiging.

Het onderzoeksteam onder leiding van Prof Ang Wee Han van de afdeling Chemie, NUS stelde een nieuwe benadering voor om bacteriën te targeten door formiaat, een celmetaboliet die alleen in bepaalde bacteriesoorten wordt aangetroffen, om een ​​antibacteriële prodrug te activeren en selectief de groei van bacteriën te remmen. De onderzoekers ontwikkelden een moleculair kooisysteem voor sulfonamide-antibacteriële geneesmiddelen door hun essentiële amidefunctiegroep te vervangen door azide (N ₃ ^- ). Ze vonden ook een waterstabiele verbinding (organorutheniumcomplex) die deze antibacteriële geneesmiddelen onder bepaalde omstandigheden kan afgeven na screening door 768 unieke rutheniumcomplexen. Wanneer samen gebruikt, de antibacteriële geneesmiddelen worden afgegeven in aanwezigheid van endogeen formaat dat in bacteriële cellen wordt aangetroffen. Deze strategie maakte gebruik van formaat, een noodzakelijk ingrediënt voor bacteriegroei, als een wapen om sulfonamide-prodrugs te activeren met behulp van rutheniumcomplexen die door de onderzoekers zijn ontwikkeld.

Prof Ang zei:"Dit is het eerste rapport dat unieke cellulaire metabolieten gebruikt om prodrug-activering in bacteriën te activeren. Het maakt de weg vrij voor een nieuwe benadering van gerichte antibacteriële therapie door gebruik te maken van verschillen in het voorkomen van natuurlijke metabolieten tussen pathogene stammen."

De rationeel ontworpen sulfonamide-prodrug met een azide-kooigroep werd efficiënt geactiveerd door de organoruthenium-complexen in formiaat-overvloedige bacteriën met een tot 8-voudige verbetering van de geneesmiddeleffectiviteit, vooral in de pathogene bacteriën, Staphylococcus aureus en Escherichia coli. In tegenstelling tot, verhoging van de werkzaamheid bij Mycobacterium smegmatis, die een beperkte capaciteit voor het genereren van formaten heeft, slechts verdubbelt. Dit valideerde de stelling dat intracellulaire metabolietformiaat het doelwit kan zijn voor de ontwikkeling van nieuwe antibacteriële therapeutische strategieën.

Prof Ang zei:"Antibioticaresistentie is een van de meest serieuze uitdagingen waarmee de mensheid wordt geconfronteerd en toch heeft de ontwikkeling van nieuwe antibiotica geen gelijke tred gehouden met deze groeiende dreiging. Het unieke bacteriële metaboloom biedt nieuwe mogelijkheden om dit probleem aan te pakken. We hopen dat deze ontdekking een aanzet zal zijn voor nieuw onderzoek gericht op verschillende metabolieten voor de ontwikkeling van betere en selectievere antibacteriële middelen."

Het onderzoeksteam werkt aan de ontwikkeling van andere prodrug-activeringsstrategieën die endogeen bacterieel formaat kunnen benutten. In aanvulling, onderzoeken naar andere klinische antibiotica zoals trimethoprim en sulfamethoxazol zijn ook aan de gang.