Onderzoekers van de Universiteit van Bath in het VK en biofarmaceutisch bedrijf UCB hebben een manier gevonden om geminiaturiseerde antilichamen te produceren, de weg vrijmaken voor een potentiële nieuwe klasse van behandelingen voor ziekten.

Tot nu, de kleinste door de mens gemaakte antilichamen (bekend als monoklonale antilichamen, of mAbs) zijn afgeleid van lama's, alpaca's en haaien, maar de doorbraakmoleculen die worden geïsoleerd uit de immuuncellen van koeien zijn tot vijf keer kleiner. Dit is te danken aan een ongebruikelijk kenmerk van een runderantilichaam dat bekend staat als een knopdomein.

De potentiële medische implicaties van de kleine omvang van de nieuwe antilichamen zijn enorm. Bijvoorbeeld, ze kunnen binden aan plaatsen op pathogenen waar reguliere antilichaammoleculen te groot zijn om zich aan vast te klampen, het veroorzaken van de vernietiging van invasieve microben. Ze kunnen mogelijk ook toegang krijgen tot plaatsen van het lichaam die grotere antilichamen niet kunnen.

Antilichamen bestaan ​​uit ketens van aminozuren (de bouwstenen van eiwitten) die samenkomen in een lusvormige structuur. De lussen in de kettingen, bekend als complementariteitsbepalende regio's, binden aan antigeendoelen, waardoor het immuunsysteem wordt geactiveerd. Runderantilichamen zijn lusiger dan de meeste, en ongeveer 10% bevat een knopdomein - een kenmerk dat uniek is bij gewervelde kaken. Deze dicht opeengepakte bundels mini-loops worden gepresenteerd op een eiwitstengel, ver van andere lussen, en worden verondersteld een cruciale rol te spelen bij het binden.

De reden waarom knopdomeinen voor opschudding zorgen, is eenvoudig:geïsoleerd van de rest van het antilichaam, deze lusuitbreidingen kunnen autonoom functioneren, effectief kleine antilichamen maken die stevig aan hun doelen kunnen binden.

Professor Jean van den Elsen van de afdeling Biologie en Biochemie van Bath, die bij het onderzoek betrokken was, zei dat deze bevinding verrassend was. "Deze knoppen zijn in staat om hun doelwit te binden als complete antilichamen, dus in feite zijn we voor het eerst in staat geweest om antilichamen te miniaturiseren."

Deze nieuwe moleculen zijn ontwikkeld als onderdeel van een samenwerkingsproject tussen de Universiteit van Bath en het wereldwijde biofarmaceutische bedrijf UCB. Ze zijn afkomstig van koeien die zijn geïmmuniseerd door injectie met een antigeen (deeltjes van een vreemd lichaam), een immuunrespons uitlokken. Natuurlijke antistoffen worden gewonnen uit de koe, door een proces van sorteren en 'deep sequencing' van antilichaamproducerende B-cellen. De resulterende antilichamen worden vervolgens in het laboratorium vervaardigd in culturen van menselijke cellen.

Regelmatige antilichamen worden door het menselijk lichaam gemaakt als onderdeel van zijn natuurlijke reactie op een infectie, terwijl monoklonale antilichamen aan een patiënt worden toegediend wanneer een infectie zich heeft voorgedaan en ze moeite hebben om deze zonder hulp te verslaan. In de laatste paar decennia, mAbs zijn naar voren gekomen als effectieve behandelingen voor verschillende medische aandoeningen, inclusief kanker, auto-immuunziekten en ernstige virale infecties. Het is te hopen dat geminiaturiseerde mAbs uiteindelijk zullen worden betrokken bij een reeks medicamenteuze therapieën.

Het antigeen dat door de Bath-onderzoekers wordt gebruikt om bij koeien een immuunrespons op te wekken, wordt complementcomponent C5 genoemd, en C5 speelt een rol bij veel menselijke ziekten (waaronder COVID-19), waar een ontstekingsreactie is.

Deze nieuwe monoklonale antilichamen hebben niet alleen een voordeel in grootte ten opzichte van reguliere mAb's, maar ze zijn ook robuuster, wat betekent dat ze langer stabiel blijven.

"Ze hebben zeer stevige, dicht opeengepakte structuren, "zei professor van den Elsen. "Dus ze komen niet alleen beter op plaatsen dan andere antistoffen, maar ze kunnen ook veel langer houdbaar zijn."

Alex Macpherson, een doctoraat student aan Bath en biochemicus aan UCB, wie is de hoofdauteur van het papier, toegevoegd:"De ontdekking van antilichaamgeneesmiddelen is een gevestigd veld, maar dit onderzoek opent geheel nieuwe mogelijkheden. Er is een enorm potentieel gebruik voor deze geminiaturiseerde antilichamen."

Alastair Lawson, Immunology Fellow bij UCB en UCB hoofd van het project zei:"Dit onderzoek heeft geleid tot de ontdekking van de kleinste klinisch relevante antilichaamfragmenten die ooit zijn gerapporteerd en we zijn erg enthousiast over hun potentieel."