Vlakke celpolariteit (PCP), een proces waarbij de epitheliale weefsels worden gepolariseerd in het vlak van het epitheel, speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling en de orgaanfunctie. Defecten in PCP worden in verband gebracht met een verscheidenheid aan ziekten bij de mens, waaronder kankermetastasen, neurologische aandoeningen, skeletdysplasieën en aangeboren hartafwijkingen. De oprichting van PCP wordt gereguleerd door een evolutionair geconserveerde set signaaleiwitten. Na hun synthese, veel van deze PCP-eiwitten worden afgeleverd langs de secretoire transportroute naar het celoppervlak, waar ze hun fysiologische functies uitoefenen. Echter, de moleculaire mechanismen die het transport van PCP-eiwitten reguleren, blijven grotendeels onduidelijk.

In de secretoire transportroute, nieuw gesynthetiseerde transmembraan PCP-eiwitten worden eerst getransloceerd naar een intracellulair organel dat het endoplasmatisch reticulum (ER) wordt genoemd, waar ze worden gevouwen en gewijzigd. Deze eiwitten worden vervolgens verpakt in transportblaasjes die worden gemedieerd door de COPII-machinerie. Deze transportblaasjes fungeren als voertuigen om hun ladingeiwitten naar het volgende station te brengen, het Golgi-apparaat, op weg naar het celoppervlak. Film 1 demonstreert afgifte aan het oppervlak van nieuw gesynthetiseerde epidermale groeifactorenreceptor (EGFR) in deze route.

Prof Guo en zijn medewerkers ontdekten dat een polybasisch motief op Frizzled-6 direct interageert met de E62- en E63-residuen op een belangrijk onderdeel in de COPII-machinerie, Sar1A. Deze nieuwe eiwitinteractie is van cruciaal belang voor het exporteren van Frizzled-6 uit de ER, de eerste stap in de secretoire transportroute. In aanvulling, de studie geeft aan dat associatie van een ander PCP-eiwit, CELSR1, met Frizzled-6 is belangrijk, waardoor efficiënte Frizzled-6-afgifte aan het celoppervlak mogelijk is, het verschaffen van een kwaliteitscontrolemechanisme dat zorgt voor de juiste stoichiometrie van deze twee PCP-eiwitten op het celoppervlak.

Deze studies onthullen nieuw inzicht in de moleculaire machinerie die de ER-export van Frizzled-6 reguleert. Activering van de PCP-route speelt een belangrijke rol bij de uitzaaiing van kanker. Momenteel, er is geen effectieve therapeutische strategie om de PCP-route specifiek te downreguleren. PCP-eiwitten moeten zich op het celoppervlak bevinden om PCP te reguleren. De studie van prof. Guo biedt belangrijke informatie om het rationele ontwerp van remmers te sturen om SAR1A/Frizzled-6-interactie te blokkeren om het oppervlakte-afgifteproces te remmen, het aanbieden van een nieuwe therapeutische strategie om PCP-signalering voor de behandeling van kanker te downreguleren.

De bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in wetenschappelijk tijdschrift Tijdschrift voor biologische chemie .