De meeste van de huidige klinische antitumormiddelen die bij chemotherapie worden gebruikt, bewegen zich na inname in het bloed van de patiënt en zijn niet in staat de beoogde tumor te lokaliseren. Als resultaat, terwijl de tumorcellen worden gedood, de gezonde cellen kunnen ook worden gedood als "bijkomende schade, " wat leidt tot ongewenste bijwerkingen. Om dit probleem op te lossen, Dr. Zhu Guangyu, Universitair hoofddocent van de afdeling Chemie, City University of Hong Kong (CityU) en zijn onderzoeksteam hebben onlangs phorbiplatine ontwikkeld, een anti-kanker prodrug die gecontroleerd kan worden geactiveerd door rood licht. Met zijn unieke "on-site" activeringskarakteristiek, het zal kankercellen effectief doden en schade aan normale weefsels minimaliseren.

Phorbiplatine is een platina (IV) anti-kanker prodrug met een klein molecuul. Prodrug is een verbinding die alleen farmacologisch actief zal zijn na activering in het lichaam. Van phorbiplatine is aangetoond dat het inert is in het donker, maar kan worden geactiveerd onder bestraling met laag vermogen rood licht. "Bij kortdurende bestraling met een lage intensiteit van rood licht (650 nm, 7 mW/cm ² ) en zonder enige externe katalysator, phorbiplatine wordt gereduceerd tot oxaliplatine, een eerstelijns klinisch chemotherapeutisch geneesmiddel, evenals pyrofeoforbide a (PPA), een fotoactiveringsligand. Beide stoffen zijn effectief in het doden van tumorcellen, " Dr. Zhu legde de controleerbare activatie-eigenschap uit.

"Phorbiplatine is de eerste platina (IV) prodrug met een klein molecuul die kan worden geactiveerd door een rood licht, " hij voegde toe.

Uniek fotoreductiemechanisme voor het eerst ontdekt

Eerder, onderzoekers gebruikten ultraviolet licht om platina-antitumorgeneesmiddelen met een klein molecuul te activeren. Echter, ultraviolet licht heeft een slechte penetratiediepte en kan ook cellen beschadigen. Daarom zijn gerelateerde experimenten nog niet in vivo uitgevoerd. Integendeel, "rood licht is niet schadelijk voor normale cellen. En het heeft een hogere penetratiediepte door de huid om de onderhuidse tumor te bereiken, " Dr. Zhu legde uit, over zijn keuze voor rood licht in dit onderzoek.

Het kostte het team ongeveer 3 jaar om phorbiplatine te ontdekken en te bestuderen, die is gebaseerd op de moleculaire structuur van oxaliplatine, een eerstelijns antitumormiddel dat veel wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende vormen van kanker, zoals colorectale kanker, maagkanker, en eierstokkanker. Het team heeft oxaliplatine gefunctionaliseerd met PPA, wat een fotosensibilisator is in fotodynamische therapie en zeer gevoelig voor rood licht, als het fotoactieve ligand om phorbiplatine te verkrijgen. Onder bestraling met lage intensiteit van rood licht, PPA werkt als een "foto-geïnduceerd redox-relais" om elektronen van reductiemiddelen naar het platina (IV) centrum over te brengen om het reductieproces te vergemakkelijken, en als een resultaat, het vrijgeven van oxaliplatine.

Onder verwijzing naar de statistieken uit het onderzoek, Dr. Zhu zei dat slechts een korte periode van bestraling het fotoreductiemechanisme zou activeren. In slechts 10 minuten, 81% van phorbiplatine werd snel gereduceerd tot oxaliplatine en PPA. Phorbiplatine wordt gecontroleerd geactiveerd door rood licht op een ruimtelijke en temporele manier en is veelbelovend voor het minimaliseren van de bijwerkingen die voortkomen uit niet-specifieke activering.

Aanzienlijk verbeterde antitumoractiviteit

Het team onderzocht ook de cytotoxiciteit van phorbiplatine voor verschillende tumorcellen. Ze ontdekten dat platinagevoelige (A2780) menselijke eierstokkankercellen die werden behandeld met phorbiplatine onder bestraling met rood licht hoge fracties dode (68,0%) cellen vertoonden. In vergelijking met oxaliplatine, phorbiplatine vertoonde een opmerkelijk vermogen om menselijke borstkankercellen (MCF-7) te doden met maximaal 1 786-voudige toename van fotocytotoxiciteit, en een 974-voudige toename voor platina-resistente (A2780cisR) menselijke eierstokkankercellen.

Bovendien, phorbiplatine met bestraling remde significant de tumorgroei bij muizen, met een afname van 67% van het tumorvolume en een afname van 62% van het tumorgewicht in vergelijking met muizen die werden behandeld met oxaliplatine, PPA, en zelfs een mengsel van oxaliplatin en PPA. Het lichaamsgewicht van de met phorbiplatine behandelde muizen veranderde niet significant, de veiligheid ervan benadrukken.

Dr. Zhu benadrukte dat phorbiplatine kinetisch stabiel is in het donker. In hun toxiciteitstesten, het duidde op een lage toxiciteit voor de normale menselijke longfibroblasten (MRC-5) in het donker. En voor de muizen die werden behandeld met phorbiplatine onder bestraling, hun organen als hart, lever, milt, longen en nieren waren in goede staat, verdere bevestiging van de veiligheid van phorbiplatine, terwijl er leverbeschadiging was bij de muizen die direct werden behandeld met het mengsel van oxaliplatine en PPA onder bestraling.

Een venster voor de ontwikkeling van fotoactiveerbare prodrugs

Dr. Zhu suggereerde dat de beheersbare activatie-eigenschap en superieure antitumoractiviteit van phorbiplatine aanzienlijk bijdragen aan de ontwikkeling van fotoactiveerbare antikanker-prodrugs, vooral platina (IV) prodrugs die kunnen worden geactiveerd door rood licht, om de nadelige effecten te verminderen en de resistentie tegen geneesmiddelen van traditionele platina-chemotherapie te overwinnen. Het team zal werken aan preklinische studies en meer toxiciteitstests en werkzaamheidstests uitvoeren. Hij geloofde dat door de verbeterde moleculaire structuur, "het is gemakkelijker voor fobriplatine om de tumor binnen te dringen en zich op te hopen, DNA-schade veroorzaken en uiteindelijk de tumor doden, "op een manier om problemen met resistentie tegen geneesmiddelen te overwinnen.