Wetenschappers van EPFL hebben een nieuwe methode ontwikkeld om duizenden macrocyclische verbindingen te synthetiseren en te screenen. een familie van chemicaliën die van groot belang zijn in de farmaceutische industrie. De studie is gepubliceerd in wetenschappelijke vooruitgang .

Macrocyclische verbindingen zijn ringvormige moleculen die worden gemaakt door twee uiteinden van lineaire moleculen met elkaar te verbinden. Een van hun unieke en opwindende eigenschappen is dat hun cyclische configuratie hun flexibiliteit vermindert, wat betekent dat macrocycli minder energie nodig hebben om doelen te binden dan conventionele kleine moleculen.

In feite, macrocycli tonen een groot vermogen om moeilijke doelen te binden met vlakke, karakterloze oppervlakken. Dit heeft geleid tot een enorme interesse in de farmaceutische industrie, die met name geïnteresseerd is in macrocyclische verbindingen met een molecuulgewicht van minder dan 1 KDa, die klein genoeg zou zijn om het celmembraan te passeren en intracellulaire ziektedoelen te bereiken, bijv. eiwitten of zelfs genen in de cel.

Nog altijd, er is een hindernis:er zijn niet genoeg geschikte macrocyclusbibliotheken of methoden om zulke kleine macrocycli te genereren. De samengestelde bibliotheken die farmaceutische bedrijven tegenwoordig gebruiken in schermen met een hoge doorvoer, bevatten 1-2 miljoen verschillende moleculen, maar dat zijn meestal klassieke kleine moleculen en slechts een handvol zijn echte macrocyclische verbindingen - hoogstens slechts een paar honderd. Dit is een te klein aantal voor de schermen om goede treffers op te leveren bij het zoeken naar mogelijke kandidaat-geneesmiddelen tegen uitdagende ziektedoelen.

Nutsvoorzieningen, wetenschappers van EPFL hebben een manier gevonden om bibliotheken van meer dan 9 000 macrocyclische moleculen onder 1 KDa, allemaal met een hoge structurele diversiteit. "In eerste instantie wat we wilden doen is oraal beschikbare of celdoorlatende macrocyclische geneesmiddelen genereren, " zegt professor Christian Heinis, wiens lab de studie leidde.

De bibliotheken werden gegenereerd door korte lineaire peptiden te "cycliseren" in combinatie met diverse linkerreagentia, die chemische binding bevorderen. De opbrengsten van de macrocycliseringsreacties bleken zo efficiënt dat zuivering niet nodig was. En in een belangrijke doorbraak, de nieuwe methode leidde ook tot de ontdekking van verrassend efficiënte macrocyclisatiereacties op basis van de ligatie van thiol- en aminogroepen van korte peptiden.

Het werk werd ondersteund door EPFL's Biomoleculaire Screening Facility (BSF), onder leiding van Gerardo Turcatti. "EPFL heeft al de vloeistofverwerkingsprocessen ontwikkeld om de combinatorische synthese uit te voeren en de macrocyclische verbindingsbibliotheken te screenen, " zegt hij. Screening geïdentificeerde binders van verschillende ziektedoelen, waaronder remmers van trombine, een belangrijk doelwit van stollingsstoornissen. Röntgenstructuuranalyse van een trombineremmer door partners in Italië toonde een goede pasvorm van de macrocyclus op zijn doelwit.

Het laboratorium van Heinis ontwikkelt nu de macrocyclussynthesebenadering verder om nog grotere combinatorische bibliotheken te screenen. In nauwe samenwerking met de BSF met de steun van NCCR Chemische Biologie, de volgende stap is het genereren van macrocyclische remmers van intracellulaire eiwit-eiwitinteracties, waarvoor we momenteel geen goede remmers hebben.