Onderzoekers in Japan hebben meerdere veelbelovende nieuwe kandidaat-geneesmiddelen geïdentificeerd voor de behandeling van antibioticaresistente infecties, inclusief de superbacteriën MRSA (methicilline-resistente) Staphylococcus aureus ). Het team ontwikkelde een nieuwe techniek om het infectiebestrijdende potentieel van natuurlijke chemicaliën te verbeteren en snel te testen.

Bij laboratoriumtesten, drie van de synthetische moleculen die de onderzoekers hebben gebouwd, zijn vier keer effectiever in het doden van bacteriën dan hun natuurlijke voorganger, dat zelf al een orde van grootte krachtiger is dan het huidige medicijn dat wordt gebruikt tegen MRSA, vancomycine.

"Onze techniek is snel omdat we duizenden nieuwe moleculen kunnen bouwen in een enkele synthese, " zei assistent-professor Hiroaki Itoh van de afdeling Farmaceutische Wetenschappen van de Universiteit van Tokyo.

Onderzoekers identificeerden eerst het veelbelovende nieuwe natuurlijke antibioticum uit een grondmonster dat was verzameld op het subtropische eiland Okinawa in het zuidwesten van Japan. het antibioticum, genaamd lysocine E, heeft een uniek mechanisme om bacteriën te doden in vergelijking met de momenteel beschikbare klassen van antibiotica. Zelfs MRSA zou er weerloos tegen zijn.

Lysocine E heeft een complexe chemische structuur die lijkt op een tamboerijn:een grote ring met 12 korte zijketens.

De eiwitbouwstenen, aminozuren genoemd, die die ketens vormen, elk draagt ​​bij aan de algemene functie van het gehele molecuul. Het verwisselen van de natuurlijk voorkomende aminozuren voor verschillende kan de functie van het antibioticum verbeteren.

"We proberen de verbeteringen te vinden die natuurlijke selectie nog niet heeft gemaakt, ’ zei Ito.

Onderzoekers concentreerden zich op vier zijketens en testten hoe zeven verschillende aminozuren de antibacteriële activiteit van lysocine E zouden kunnen versterken. Alle mogelijke combinaties van de vier zijketens en zeven aminozuren betekenden dat onderzoekers 2, 401 verschillende synthetische versies van gemodificeerd lysocine E.

Onderzoekers bouwden alle 2, 401 gemodificeerde lysocine E gelijktijdig, één aminozuur per keer bovenop kleine kralen. De korrels werden verdeeld in zeven porties telkens wanneer onderzoekers een deel van het molecuul bereikten waar ze het aminozuur in een zijketen wilden variëren. Vervolgens werden alle kralen opnieuw gecombineerd totdat onderzoekers de locatie van de volgende aminozuurvariatie bereikten.

"Zeer weinig onderzoekers hebben dit eerder gedaan omdat veel natuurlijk voorkomende moleculen relatief grote en complexe structuren hebben. Dit maakt ze moeilijk synthetisch te bouwen, ’ legde Ito uit.

De techniek staat bekend als één-bead-één-compound-bibliotheekstrategie, of split-and-mix synthese.

Zodra alle 2, 401 gemodificeerde lysocine E werden gebouwd, onderzoekers testten of ze de unieke methode van het doden van bacteriën van de natuurlijke versie behielden. Onderzoekers verwijderden vervolgens de moleculen van de kralen en identificeerden hun chemische structuren.

Slechts 22 gemodificeerde lysocine E werden geselecteerd voor de laatste testronde om te meten hoe effectief ze waren in het doden van zes gewone bacteriën in kleine reageerbuisjes. Van deze, 11 gemodificeerde lysocine E vertoonde antimicrobiële activiteit die beter of gelijk was aan de oorspronkelijke lysocine E.

Onderzoekers zullen de drie meest krachtige gemodificeerde lysocine E bestuderen - gedefinieerd door de zeer kleine hoeveelheid geneesmiddel die effectief is in het doden van bacteriën - om hun effectiviteit bij de behandeling van infecties in niet-menselijke diermodellen te verifiëren en om het gedetailleerde mechanisme te begrijpen van hoe ze bacteriën doden bij zulke lage doses .

"Mogelijk, onze methode zou kunnen worden gebruikt om andere kandidaat-geneesmiddelen te vinden op basis van veelbelovende natuurlijke producten met kleine eiwitten, ook voor anti-kanker of anti-virus, ’ zei Ito.

Onderzoekers zijn ervan overtuigd dat hun methode om natuurlijke producten synthetisch te verbeteren, de snelheid van het ontdekken van geneesmiddelen in een vroeg stadium kan verhogen, en helpen het potentieel van natuurlijk voorkomende complexe moleculen te maximaliseren.

Naast bacteriën, ziekteverwekkers, waaronder HIV (een virus) en malaria (een parasiet) resistent worden tegen medicijnen, het vergroten van de potentiële wereldwijde gezondheidsbedreiging van resistentie tegen geneesmiddelen. (Voor meer informatie over antibioticaresistentie, zie de factsheet van de Wereldgezondheidsorganisatie.)