Micro-organismen assembleren vaak natuurlijke producten die lijken op productassemblagelijnen. Bepaalde enzymen, niet-ribosomale peptidesynthetasen (NRPS), spelen een sleutelrol in dit proces. Biotechnologen van de Goethe-universiteit zijn er nu in geslaagd deze enzymen te veranderen, zodat geheel nieuwe natuurlijke producten, of zelfs bibliotheken van natuurlijke producten, kan worden geproduceerd door micro-organismen.

Veel belangrijke natuurlijke producten zoals antibiotica, immunosuppressiva, of geneesmiddelen tegen kanker worden geproduceerd door micro-organismen. Deze natuurlijke producten zijn vaak kleine peptiden, die in een aantal gevallen zijn te complex voor een chemische synthese in het laboratorium. Bij de microbiële producenten van deze medicijnen, de medicijnen worden gegenereerd met behulp van de NRPS-enzymen op een manier die vergelijkbaar is met een moderne autofabriek:op elk station, extra onderdelen worden toegevoegd aan de basisstructuur totdat uiteindelijk een complete auto de fabriek verlaat. In het geval van NRPS, op elk station (module) wordt een specifiek aminozuur ingebouwd en verwerkt zodat uiteindelijk peptiden ontstaan ​​die lineair kunnen zijn, cyclisch of anderszins gewijzigd, en die ook ongebruikelijke aminozuren kan bevatten.

Hoewel de basisprincipes van NRPS al lang bekend zijn, het was voorheen erg moeilijk om deze enzymen op een gemakkelijke en efficiënte manier te modificeren die ook de volledige assemblage van volledig kunstmatige enzymen mogelijk maakt, wat leidt tot nieuw-naar-natuur peptiden. Terwijl in het verleden NRPS-modificatie meestal leidde tot een dramatische daling van de productietiter van de gewenste gemodificeerde peptiden, de onderzoeksgroep Moleculaire Biotechnologie van prof.dr. Helge Bode publiceerde in 2018 al een nieuwe methode die dit nadeel vermeed. De groep heeft deze methode nu verder geoptimaliseerd, waardoor een gemakkelijke productie van nieuwe peptiden met een uitstekende opbrengst mogelijk is.

"We gebruiken fragmenten van natuurlijke NRPS-systemen van verschillende bacteriën als bouwstenen die we met elkaar verbinden via specifieke verzamelpunten die we hebben geïdentificeerd, " Andreas Tietze en Janik Kranz leggen uit, van de onderzoeksaanpak die ze ontwikkelden als onderdeel van een groter team in de Bode-groep. "De opbrengsten zijn vergelijkbaar met de natuurlijke productie van de niet-gemodificeerde natuurlijke producten en de nieuwe methoden maken ook de eenvoudige productie van peptidebibliotheken mogelijk, wat voorheen niet mogelijk was".

De methode is zo goed ingeburgerd, beginners kunnen het gebruiken om na een korte trainingsperiode nieuwe peptiden te produceren. Maar om op dit punt te komen was een lange weg. "Na de eerste veelbelovende experimenten van Kenan, mijn doctoraat toendertijd student, we hebben lang aan het project gewerkt met een groot deel van mijn groep totdat we er zeker van waren dat onze methode voldeed aan de eisen van een robuuste en gemakkelijk reproduceerbare engineeringmethode, Bode stelt. "Dankzij de LOEWE-prioriteitsprogramma's MegaSyn en Translational Biodiversity Genomics, we hadden de nodige personele en financiële steun, en kon zich volledig op het project concentreren."

De volgende stap is om de eerste klinisch relevante geneesmiddelen met deze methode te modificeren en te produceren in micro-organismen met behulp van biotechnologische methoden. De voorwaarden daarvoor zijn goed:Bode kreeg pas onlangs een van de gerenommeerde ERC Advanced Grants van de European Research Council om de methoden de komende vijf jaar verder te optimaliseren.