Onderzoekers van UC San Francisco hebben voor het eerst een strategie ontwikkeld om een ​​sleutelmolecuul aan te pakken dat betrokken is bij de ziekte van Parkinson. het openen van een potentiële nieuwe behandelingsstrategie voor de momenteel ongeneeslijke bewegingsstoornis.

"Dit molecuul wordt algemeen beschouwd als een van de belangrijkste therapeutische doelen voor de ziekte van Parkinson, maar dit is het eerste overtuigende bewijs dat het direct kan worden gedrogeerd, " zei Pamela Engeland, doctoraat, een universitair hoofddocent farmaceutische chemie aan de UCSF's School of Pharmacy, en van cellulaire en moleculaire farmacologie in UCSF's School of Medicine, wie was de senior auteur van de nieuwe studie, gepubliceerd op 7 maart 2019, in Cel Chemische Biologie .

De ziekte van Parkinson treft wereldwijd 10 miljoen mensen met progressief verslechterende bewegingsproblemen en cognitieve en stemmingsgerelateerde symptomen, die allemaal worden veroorzaakt door degeneratie van de neuronen van de middenhersenen die de neurotransmitter dopamine produceren. Voor de overgrote meerderheid van de Parkinsonpatiënten hun ziekte heeft geen duidelijke genetische of omgevingsoorzaak, en er is momenteel geen behandeling om de ziekte te voorkomen of te vertragen. Bestaande medicijnen stimuleren de dopamine-signalering slechts tijdelijk om de symptomen van de ziekte te verzachten, en kan leiden tot ernstige bijwerkingen.

In het afgelopen decennium is onderzoek heeft aangetoond dat voordat dopamine-neuronen beginnen te degenereren, ze stoppen eerst met het maken van dopamine, wat suggereert dat defecten in de moleculaire route die dopamine produceert en opslaat een boosdoener kunnen zijn in de uiteindelijke ondergang van de cellen. Een hoofdverdachte in deze keten van gebeurtenissen is de transcriptiefactor Nurr1, een gen-activerend eiwit dat cruciaal is voor het overleven van dopamine-neuronen, en reguleert ook veel aspecten van hun dopamineproductie en -opslag. Onderzoek bij genetisch gemodificeerde muizen heeft uitgewezen dat te weinig Nurr1 kan leiden tot Parkinson-achtige symptomen, die kan worden genezen door de Nurr1-niveaus genetisch te verhogen.

Onderzoekers hebben lang vermoed dat het stimuleren van Nurr1 met een medicijn op dezelfde manier de progressie van de ziekte van Parkinson bij mensen zou kunnen vertragen of stoppen, en de Michael J. Fox Foundation, die het onderzoek van Parkinson ondersteunt, heeft het genoemd als een van de top vijf prioritaire doelen. Maar tot nu toe, meer dan een decennium van inspanningen op dit front hebben gefaald. In tegenstelling tot andere transcriptiefactoren, Nurr1 heeft niet de standaard moleculaire "zak" waar farmacologen doorgaans naar zoeken bij het ontwerpen van nieuwe medicijnen, wat sommigen ertoe brengt te vermoeden dat niets van nature Nurr1 bindt, waardoor het molecuul "onbehandelbaar" wordt.

Maar Engeland en haar team redeneerden dat om Nurr1 een van zijn belangrijkste functies te laten vervullen - het handhaven van de juiste niveaus van dopamine in neuronen - het molecuul in staat moet zijn om ongebalanceerde dopamineniveaus te detecteren en de homeostase in het systeem te herstellen op basis van een chemisch signaal. Als wetenschappers dit signaal konden identificeren en repliceren met een medicijn, het zou kunnen leiden tot een nieuwe "stroomopwaartse" benadering om het dopaminegehalte bij patiënten met de ziekte van Parkinson te verhogen en mogelijk de cellulaire schade te voorkomen die ervoor zorgt dat dopaminecellen degenereren.

Door uitgebreide testen, inclusief modellering van de structuur van Nurr1 op atomair niveau, Het Engelse team toonde aan dat een molecuul genaamd DHI, een stof die wordt geproduceerd wanneer cellen overtollige dopamine afvoeren, bindt aan een voorheen onvermoede pocket op Nurr1. Verdere experimenten toonden aan dat het toevoegen van DHI aan cellen in laboratoriumschalen en in levende zebravissen de Nurr1-activiteit verhoogde, stimulerende genen die betrokken zijn bij het opslaan en produceren van dopamine, precies wat farmacologen hebben gehoopt te bereiken met een Nurr1-targeting-medicijn.

Hoewel DHI zelf te onstabiel en reactief is om een ​​levensvatbaar kandidaat-geneesmiddel te zijn, de auteurs zeggen, de ontdekking van hoe het bindt aan Nurr1 heeft waardevolle aanwijzingen opgeleverd voor wetenschappers die medicijnen willen ontwikkelen om de juiste dopaminebalans bij de ziekte van Parkinson te herstellen, mogelijk de progressie van de ziekte vertragen.

"We hopen dat deze inzichten zullen leiden tot medicijnen die voor het eerst de onderliggende oorzaken van de ziekte van Parkinson kunnen aanpakken. zei Engeland. Maar meer onmiddellijk, deze ontdekking zal ons in staat stellen de rol van Nurr1 in de vroegste stadia van de ziekte beter te begrijpen. Zoals gewoonlijk, met begrip komt hoop."