Cholesterol gedragen in lipoproteïnedeeltjes met hoge dichtheid, of HDL-cholesterol, wordt ook wel het goede cholesterol genoemd, omdat mensen met een hoog HDL-gehalte een lager risico hebben op het ontwikkelen van hartaandoeningen. Die link werd voor het eerst vastgesteld in 1977 en is keer op keer bevestigd in epidemiologische studies.

Maar in de afgelopen 15 jaar een reeks mislukte kandidaat-geneesmiddelen bedoeld om HDL te verhogen, samen met verschillende spraakmakende genetische studies die een causaal verband betwistten, leidde ertoe dat onderzoekers opnieuw onderzochten waarom HDL zo'n goede voorspeller is van de gezondheid van het hart.

"Rond 2010 de overtuiging was dat HDL er niet toe doet met betrekking tot het risico op hart- en vaatziekten. Maar nu begrijpen we dat HDL meer is dan het HDL-cholesterolgehalte, " zei Nathalie Pamir, een professor aan de Oregon Health and Sciences University. "Nutsvoorzieningen, hoe meer we graven, hoe opwindender biologie we ontdekken."

In een artikel in de Journal of Lipid Research , Pamir en collega's rapporteren over een ondergewaardeerd onderdeel van HDL:niet de lipiden, maar zijn eiwitten. Ze toonden aan dat een complexe mix van genetische en omgevingsfactoren bijdraagt ​​aan de eiwitopbouw van HDL-deeltjes. De aanpak kan uiteindelijk helpen de raadselachtige relatie van de lipoproteïnen met de gezondheid van het hart te ontrafelen.

Pamir isoleerde en analyseerde het HDL-proteoom uit een panel van 100 gezonde muizenstammen. In tegenstelling tot een enkele muizenstam, dit panel bevat veel genetische diversiteit, waardoor het meer op een menselijke populatie lijkt en een nuttiger hulpmiddel voor genetici. Pamir heeft ook enkele klinische kenmerken van elke muis gemeten, zoals het vermogen van HDL om cholesterol uit macrofagen in de plaques in het bloedvat te zuigen.

"We hebben zoveel mogelijk eigenschappen ondervraagd, en behandelde elk eiwit dat geassocieerd wordt met HDL als een eigenschap, " zei Pamir. Toen correleerde het team elke eigenschap met het bekende genetische landschap van de honderden muizen, onthullende genetische loci die elk eiwit of elke functie beïnvloeden.

Het team vond een aantal genetische varianten die verband houden met de capaciteit van de cholesteroluitstroom en verschillende die verband houden met de aanwezigheid of overvloed van bepaalde eiwitten. Correlatie tussen eiwitten duidde op complexe interacties binnen het HDL-proteoom.

Senior auteur Jake Lusis van de Universiteit van Californië, Los Angeles zei, "Ik denk (dit onderzoek is) de eerste keer dat je kunt zien hoe genetica... een echt bruikbaar beeld kan schetsen van hoe de verschillende HDL-componenten op elkaar inwerken."

Hoewel sommige eiwitten een sterke wisselwerking hadden en in bijna elke stam aanwezig waren, andere varieerden sterk tussen stammen of zelfs tussen genetisch identieke individuen. Het team denkt dat eiwitten in de tweede groep reageren op veranderingen in de omgeving en metabole veranderingen in elke muis. voor Pamir, ze bevestigen een nieuwe manier van denken over de activiteit van HDL.

"Het is bijna als een kleine klittenbandbal die over oppervlakken rolt, intercellulaire ruimte infiltreren... en monsters nemen van de omgevingen waarin het is geweest, " zei ze. Stress door veranderingen die zo klein zijn als de sociale hiërarchie van muizen in een kooi, kan veranderen wat HDL oppikt.

De volgende stap is om te zien of de bevinding van het team dat sommige delen van het HDL-proteoom erfelijk zijn en andere delen reageren op de omgeving ook geldt voor mensen. zei Pamir. "Aan het einde van de dag, een muis is een muis is een muis."