Net als schoenveters of hangende kettingen, DNA-strengen kunnen in onhandelbare knopen verstrikt raken. Gespecialiseerde enzymen houden DNA georganiseerd wanneer cellen delen, zodat de cellen soepel splitsen en niet vast komen te zitten. Maar in tumorcellen deze failsafe zorgt ervoor dat kanker zich kan verspreiden. Nutsvoorzieningen, wetenschappers van de Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST) hebben geleerd hoe dit mechanisme werkt in splijtingsgist en hoe het kan worden ondermijnd bij kanker bij de mens.

De studie, online gepubliceerd op 11 januari, 2019 door de Tijdschrift voor biologische chemie , richt zich op een gevestigd doelwit van kankertherapie:DNA-topoisomerase II, of kortweg topo II. Topo II regelt de topologie van DNA, het beheren van de veranderende structuur van de strengen in de loop van de tijd. Kankercellen vertonen verhoogde topo II-activiteit, wat op zijn beurt de tumorgroei stimuleert. Topo II-geneesmiddelen tegen kanker onderdrukken de functie van het enzym, voorkomen dat tumorcellen zich vermenigvuldigen en de verspreiding van kanker belemmeren.

Maar bestaande topo II-medicijnen hebben beperkt succes laten zien - wetenschappers moeten meer weten over het basismechanisme voordat ze het effectief kunnen afzwakken.

"Veel onderzoekers werken aan topo II, maar ze gebruiken voornamelijk menselijke of hogere eukaryote cellen, " zei Dr. Norihiko Nakazawa, eerste auteur van de studie en een stafwetenschapper in de OIST G0 Cell Unit, onder leiding van prof. Mitsuhiro Yanagida. De eenheid koos ervoor om topo II in splijtingsgist te bestuderen omdat de celdelingsmechanismen ervan grotendeels behouden blijven bij mensen, hij zei, behalve dat het snel en gemakkelijk te manipuleren is.

"We kunnen de topo II-reactie snel vastleggen in gist, ga dan verder om het in menselijke cellen te bestuderen, " zei Nakazawa. "Ons werk toont aan dat gist een goed model is om topo II-geneesmiddelen te screenen en een snelle methode zou zijn om in klinische toepassingen te gebruiken."

De werkzaamheid van geneesmiddelen tegen kanker verhogen

De onderzoekers wilden leren hoe topo II op moleculair niveau werkt. Bij hogere vergrotingen, de effecten zijn duidelijk; cellen met het intacte enzym delen normaal, met de helft van hun gerepliceerde genetische materiaal aan elke kant van de splitsing. Zonder topo II, het DNA blijft verward in het midden van de oudercel, het voorkomen van de juiste verdeling in twee dochtercellen.

Voorafgaand onderzoek suggereert dat topo II afhankelijk is van fosforylering - de toevoeging van een fosfaatgroep op precieze locaties in zijn structuur. In splijtingsgist en menselijke cellen, het enzym caseïnekinase II, ook bekend als CKII, stappen in om specifieke regio's van topo II te fosforyleren. In dit werk, Nakazawa identificeerde deze regio's en ontdekte dat sommige gedurende de hele celcyclus gefosforyleerd bleven. Deze constante chemische uitwisseling verhoogde de activiteit in een gebied van topo II dat bekend staat als het "ATPase-domein". Hoewel de onderzoekers de verbetering waarnamen, aanvankelijk, ze konden niet zeggen hoe het de topo II-functie daadwerkelijk veranderde.

De wetenschappers losten de puzzel op door een topo II-medicijn in de mix te gooien. Het medicijn ICRF-193 werkt door de ATPase-activiteit van topo II te remmen, die DNA effectief in een strakke configuratie opsluit, zodat het geen enzymatische reacties kan uitvoeren. Maar in aanwezigheid van CKII, die ATPase-activiteit verhoogt, het medicijn wordt ondoeltreffend gemaakt.

"Deze [ATPase-domein]-verbetering brak het effect van het medicijn tegen kanker, " zei Nakazawa. "Als we de fosforylering blokkeren, deze activering gebeurt niet en het medicijn blijft effectief."

Potentiële basis voor nieuwe therapieën

Er zijn aanwijzingen dat topo II en CKII een interactie aangaan in menselijke cellen, net als in splijtingsgist. Kankercellen brengen hogere niveaus van zowel topo II als CKII tot expressie dan normale weefsels, en beide enzymen zijn in verband gebracht met abnormale celproliferatie. Nu wetenschappers het onderliggende mechanisme in gist begrijpen, ze kunnen die kennis toepassen in toekomstige studies in menselijke kankercellen. op een dag, het onderzoek kan leiden tot nieuwe kankerbehandelingen.

"Als we CKII en topo II remmen, het kan een zeer effectieve manier zijn om de celdeling van kanker te remmen, " zei Nakazawa. "Dit additieve effect zou zeer krachtig kunnen zijn bij kankertherapie."