Een team van onderzoekers van het Baylor College of Medicine en het Texas Children's Hospital heeft een verband onthuld tussen mTORC1 en Src, twee eiwitten waarvan bekend is dat ze hyperactief zijn bij kanker. De studie, gepubliceerd in het tijdschrift Natuurcommunicatie , toont aan dat Src noodzakelijk en voldoende is om mTORC1 te activeren en biedt de mogelijkheid om nieuwe benaderingen te ontwikkelen om de groei van kanker te beheersen.

"We zijn deze studie begonnen omdat we wilden onderzoeken of de verhoogde activiteiten van zowel de eiwitten Src als mTORC1 bij kanker verband hielden, " zei Dr. Rituraj Pal, postdoctoraal medewerker van moleculaire en menselijke genetica en de eerste auteur van deze studie.

mTORC1 is essentieel voor het overleven van alle cellen. Het vormt de kern van de mechanismen die het cellulaire metabolisme reguleren, groei en proliferatie. mTORC1 speelt een centrale rol bij het handhaven van het evenwicht tussen de processen die complexe moleculen afbreken (katabolisme) en die welke cellulaire moleculen bouwen (anabolisme). Als dit evenwicht wordt verstoord, bijvoorbeeld, als katabolisme het anabolisme vervangt of vice versa, ziekte kan volgen.

Om het cellulaire metabolisme in evenwicht te brengen, mTORC1 integreert een aantal signalen, inclusief die gerelateerd aan groeifactoren en beschikbaarheid van aminozuren. Signalen die mTORC1-activering bevorderen, activeren celgroei door eiwitsynthese te bevorderen. Anderzijds, signalen die mTORC1 inactiveren, leiden ertoe dat de cellen complexe moleculen afbreken om energie te produceren.

In dit onderzoek, de onderzoekers onderzochten of Src bijdroeg aan de regulatie van mTORC1 die wordt gemedieerd door aminozuren.

"Aminozuren activeren mTORC1 en, toen ze werden verwijderd, mTORC1-activiteit was verminderd en de stroomafwaartse activiteit van mTORC1 was ook verminderd, " zei Dr. Marco Sardiello, assistent-professor moleculaire en menselijke genetica bij Baylor en lid van het Jan en Dan Duncan Neurological Research Institute in het Texas Children's Hospital. "Aminozuren werken niet direct op mTORC1. We ontdekten dat Src een essentiële rol speelt in deze aminozuur-gemedieerde regulatie van mTORC1-activiteit."

De onderzoekers denken dat de verbinding tussen mTORC1 en Src analoog is aan die van een AC-machine en zijn thermostaat.

"Als de temperatuur de ingestelde waarde bereikt, de thermostaat zet de AC aan. Als de temperatuur onder die waarde zakt, de thermostaat schakelt de AC uit, ' zei Pal. 'Src doet iets soortgelijks. Wanneer het wordt geïnformeerd over de aanwezigheid van aminozuren (analoog aan de temperatuur die de ingestelde waarde bereikt), Src is voldoende en noodzakelijk om deze informatie door te geven aan de rest van het systeem en mTORC1 wordt geactiveerd. Wanneer aminozuren ontbreken (analoog aan de temperatuur die onder de ingestelde waarde daalt), dan zal Src de inactivering van mTORC1 bemiddelen." Toen de onderzoekers Src zo aanpasten dat het constant actief zou zijn, het overschreef het effect van aminozuren op mTORC1, die zelfs in de afwezigheid van aminozuren actief bleef. Wanneer Src hyperactief is, het is alsof de thermostaat defect is, continu signaleert het systeem om aan te blijven, zelfs als de temperatuur onder de ingestelde waarde is en er geen extra koeling nodig is. De analogie werkt ook andersom. Als de thermostaat kapot is, ook al is het erg warm, de AC gaat niet aan. Dus, als Src op een dergelijke manier defect is, het zal niet de nodige informatie doorgeven om mTORC1 te activeren, zelfs als het nodig is om de cel goed te laten werken.

"Deze rol van Src was volkomen onbekend en onverwacht, zei Pal. "We hebben ontdekt dat Src noodzakelijk en voldoende is om mTORC1 te activeren."

Deze bevindingen hebben belangrijke implicaties voor kankeronderzoek. Ze impliceren dat bij die kankers waarbij Src hyperactief is (de thermostaat werkt niet goed), het is waarschijnlijk dat mTOR wordt gedreven om constant actief te zijn en de groei van kanker te stimuleren.

"Dit kan een mechanisme zijn waardoor de kanker kan groeien, ongeacht wat de omgeving hem vertelt, " bovengenoemde Sardiello. "Wij zijn opgewekt dat deze bevindingen mogelijke nieuwe benaderingen openen om kanker te behandelen. In ons laboratorium, we proberen deze kennis te gebruiken om manieren te vinden rond neurodegeneratieve ziekten."