Met behulp van een computermodel, onderzoekers van de North Carolina State University en de University of Illinois in Chicago hebben het effect onthuld van verhoogde hoeveelheden cholesterol op een specifiek ionkanaal dat betrokken is bij het reguleren van de kaliumspiegels in het hart. Het werk werpt meer licht op de interacties tussen cholesterol en hartfunctie en zou een impact kunnen hebben op toekomstige harttherapieën.

Ionenkanalen zijn eiwitten die zich in een celmembraan bevinden en die het transport van ionen tussen de omgeving van een cel en het binnenste van de cel regelen. De elektrische stroom waardoor de hartspier kan samentrekken, is een product van een reeks ionenoverdrachten door het celmembraan. Elke hartcel heeft ionenkanalen in het membraan die een specifiek geladen atoom transporteren, zoals calcium, natrium, of kalium - van de externe omgeving naar de hartcel.

Belinda Akpa, assistent-professor geïntegreerde synthetische en systeembiologie en elektrische en computertechniek bij NC State en co-corresponderende auteur van een paper waarin het onderzoek wordt beschreven, gekeken naar het effect van cholesterolmoleculen op een bepaald ionkanaal, genaamd Kir2, die de overdracht van kalium naar hartcellen regelt.

"Cholesterol is op zich geen slechte zaak, "zegt Akpa. "Het is altijd aanwezig in het celmembraan. Wanneer de niveaus van cholesterol veranderen, beginnen we problemen te krijgen. Aangezien cholesterol ongeveer 30 procent van een normaal membraan is, we wilden begrijpen waarom een ​​relatief kleine stijging - van ongeveer 30 naar 40 procent - er ineens voor zorgt dat het mis gaat."

Akpa, Universiteit van Chicago in Illinois Ph.D. student Nicolas Barbera, en co-corresponderende auteur Irena Levitan, hoogleraar geneeskunde, farmacologie, en bio-engineering aan de Universiteit van Illinois in Chicago, gebruikte computermodellering om de manieren te onthullen waarop cholesterolmoleculen interageren met het Kir2-ionkanaal. Ze ontdekten dat hoewel individuele cholesterolmoleculen niet sterk binden aan het Kir2-kanaal, verhoging van het cholesterolgehalte maakte deze interacties talrijker, in wezen het kanaal overweldigen.

Eiwitten en kleine moleculen werken vaak samen als sloten en sleutels, waarbij alleen een specifiek molecuul in een bepaald gebied op het eiwit kan passen. Deze interacties zorgen ervoor dat het eiwit van vorm verandert - in het geval van Kir2 cholesterol dat in deze regio's glijdt, interfereert met de pogingen van het eiwit om te openen of te sluiten om kaliumionen in een hartcel toe te laten. In hun model Akpa, Barbera en Levitan identificeerden vier "sloten" op het Kir2-ionkanaal die cholesterolmoleculen probeerden te bezetten.

"Cholesterol kan zelfs in sommige van deze sloten thuishoren, maar we zien het ook proberen te verhuizen naar plaatsen die waarschijnlijk onbezet zouden moeten zijn, die interfereert met het vermogen van het eiwit om zijn vorm te veranderen op een manier waardoor het normaal kan openen en sluiten, ", zegt Akpa. "Dit is een probleem omdat cellen ionenkanalen nodig hebben om een ​​verfijnde choreografie te orkestreren van ionen die op verschillende tijdstippen in en uit gaan. Eigenlijk, het is als het nemen van een symfonie van ionenuitwisselingen en het invoegen van een verkeerde noot."

Toekomstig werk voor het team zal specifiek gericht zijn op hoe extra cholesterol het vermogen van het eiwit om te openen en te sluiten verandert.

Het werk verschijnt in Biofysisch tijdschrift .