Met behulp van een infraroodsensor, biofysici van de Ruhr-Universität Bochum (RUB) zijn erin geslaagd om snel en eenvoudig te analyseren welke werkzame stoffen de structuur van eiwitten beïnvloeden en hoe lang dat effect aanhoudt. Dus, Prof Dr. Klaus Gerwert en Dr. Jörn Güldenhaupt voerden tijdsopgeloste metingen uit van de veranderingen in de structuur van eiwitsteigers, die werden veroorzaakt door de actieve agenten. Hun methoden kunnen ooit helpen om op een snelle en gerichte manier medicijnen te ontwikkelen met weinig bijwerkingen. Het team publiceerde een rapport over hun onderzoek, die werd uitgevoerd onder de paraplu van het door de EU gefinancierde programma Innovative Medicines Initiative in het project Kinetics for drug discovery (K4DD), in het journaal Angewandte Chemie op 17 mei, 2018.

De werkzaamheid van veel geneesmiddelen is gebaseerd op het feit dat ze het metabolisme van cellen manipuleren door de activiteit van specifieke eiwitten te remmen. Hiertoe, het medicijnmolecuul moet binden aan het respectievelijke doeleiwit, terwijl het actieve middel zich vaker wel dan niet nestelt in de functionele compartimenten van eiwitten, die vaak hol zijn als een buidel.

In het geval van sommige actieve middelen, binding aan het doeleiwit verandert bovendien de structuur van het eiwitoppervlak. Na de zogenaamde conformatieverandering, nieuwe oppervlakken en bindzakjes worden toegankelijk, en een actief middel kan verder worden aangepast om ze aan te passen. Dit proces resulteert vaak in een betere selectiviteit van actieve stoffen, waardoor bijwerkingen worden verminderd.

"De manier waarop een actief middel de structuur van zijn doeleiwit beïnvloedt, is tot nu toe geanalyseerd met behulp van tijdrovende en materiaalintensieve methoden, die zeer gedetailleerde ruimtelijke informatie kan opleveren, maar die pas weken of zelfs maanden later resultaten opleveren, " legt Jörn Güldenhaupt uit.

Ontwikkeld door de onderzoekers uit Bochum, de nieuwe methode geeft binnen enkele minuten informatie over structurele veranderingen, en het kan zelfs het type structurele verandering beperken. De sensor is gebaseerd op een kristal dat doorlaatbaar is voor infrarood licht. Het eiwit is aan het oppervlak gebonden. Infraroodspectra worden opgenomen door het kristal, terwijl het oppervlak wordt gespoeld met oplossingen met of zonder actieve stoffen. De sensor detecteert veranderingen in het spectrale gebied van het eiwit dat structuurgevoelig is, d.w.z. de zogenaamde amid-regio, wat kenmerkend is voor de scaffold van een eiwit. Als er veranderingen optreden, het is duidelijk dat het actieve middel de vorm van het eiwit heeft veranderd.

In samenwerking met het bedrijf Merck, het team toonde de betrouwbaarheid van deze methode aan door te analyseren hoe twee verschillende groepen actieve stoffen het hitteschok-eiwit HSP90 beïnvloedden. Het is een vouwhulp die nieuw gegenereerde eiwitten in de cel helpt om de juiste driedimensionale structuur te vormen. Door hun extreem actieve stofwisseling, tumorcellen hebben het zeer dringend nodig. HSP90-remmende actieve middelen vormen een benadering voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die tumorgroei stoppen.

De snelheid waarmee een geneesmiddelmolecuul loskomt van het doeleiwit komt overeen met de werkzaamheidsperiode van het geneesmiddel in het lichaam. Actieve stoffen met een hoge complexe levensduur zijn lange tijd gebonden aan het doeleiwit, dus langdurig effectief. Tabletten die dergelijke werkzame stoffen bevatten, hoeven slechts eenmaal per dag te worden ingenomen, bijvoorbeeld, en hebben vaak minder bijwerkingen. "Omdat onze sensor fungeert als een stromingssysteem, we kunnen de actieve stoffen na binding van het doeleiwit spoelen en, bijgevolg, meten hoe de werkzaamheid in de loop van de tijd verandert, " legt Klaus Gerwert uit.