Wetenschappers zoeken naar manieren om antibiotica te ontwikkelen die zich nauwkeurig kunnen richten op infectieuze bacteriën. Verhoogde specificiteit zou kunnen helpen om antibioticaresistentie te bestrijden en ook te voorkomen dat "goede" bacteriën worden aangevallen door breedspectrumantibiotica.

Pogingen om gerichte antibiotica te ontwikkelen werden beperkt door de moeilijkheid van een snelle diagnose en de ontwikkeling van gerichte dodingsmechanismen.

Een gezamenlijke inspanning van twee professoren van Boston College - een chemicus en een bioloog - heeft geleid tot een nieuw platform om snelle ontdekking van moleculen mogelijk te maken die mogelijk elke interessante bacterie kunnen herkennen, het team meldde onlangs in de Tijdschrift van de American Chemical Society .

De nieuwe aanpak is gebaseerd op faagweergave, een bewezen strategie die wordt gebruikt om peptidebibliotheken te creëren en te screenen die miljarden verschillende samengestelde leden bevatten die op bacteriofaag worden weergegeven. Hoewel een krachtig hulpmiddel, faagdisplay is beperkt tot gebruik met de peptiden van natuurlijke aminozuren, merkten de onderzoekers op.

Universitair hoofddocent chemie Jianmin Gao en universitair hoofddocent biologie Tim van Opijnen wilden de "chemische ruimte" van faagweergave uitbreiden door ontwerpers chemische kernkoppen op te nemen die de potentie van een peptide om biologische doelen te binden drastisch verbeteren.

Screening van deze chemisch verbeterde bibliotheek tegen levende bacteriën produceerde krachtige, zeer selectieve sondes gericht op twee dodelijke antibioticaresistente bacteriële pathogenen:methicilline-resistente Staphylococcus aureus en colistine-resistente Acinetobacter baumannii, rapporteerde het team in een artikel met de titel "Faagweergave van dynamische covalente bindingsmotieven maakt gemakkelijke ontwikkeling van gerichte antibiotica mogelijk."

Gao zei dat de ontwerper chemische kernkoppen in de faagbibliotheek een "omkeerbaar covalent bindingsmechanisme introduceren, " die afwezig is in peptiden van natuurlijke aminozuren. De chemisch verbeterde peptidebibliotheek maakt krachtige en selectieve targeting van een bacterie van belang mogelijk, het overwinnen van biologische omstandigheden die de binding aan pathogenen verstoren en het vermijden van gezonde menselijke cellen.

"De 'kernkop' stelt ons in staat om moleculen te bedenken met een verhoogde potentie en selectiviteit voor een bacteriestam van belang, " zei Gao, wiens onderzoek wordt ondersteund door de National Institutes of Health. "Nu hebben we een veel betere bibliotheek om te gebruiken voor het screenen en identificeren van de stammen van deze specifieke bacteriële moleculen."

Bij verdere experimenten, Gao en van Opijnen hebben met succes een generiek toxine aan deze bacteriegerichte moleculen gehecht, een belangrijke stap voorwaarts met het verlenen van specificiteit bij de behandeling van de twee bacteriestammen.

"Deze nieuwe, gemodificeerde faagbibliotheek laat zien dat het een krachtige, multifunctioneel hulpmiddel, "zei Gao. "Eerst, het kan worden gebruikt om beeldvormende middelen te genereren om een ​​vermoedelijke bacteriële infectie te bevestigen. Deze sondes gaan rond en zoeken naar geïnfecteerde bacteriën. Vind ze en hecht eraan. Tweede, we kunnen een antibioticum hechten en de sonde zal dienen om het toxine af te leveren aan de enige bacteriestam. Dit brengt ons dichter bij smalspectrumantibiotica."

Gao en van Opijnen zeiden dat de nieuwe aanpak toepasbaar moet zijn op een breed scala aan bacteriële pathogenen, waardoor de ontwikkeling van gerichte antibiotica mogelijk wordt.

"Dit is een eerste stap in de richting van dat langetermijndoel, " zei Gao. "We willen deze veelbelovende aanpak uitbreiden om gerichte antibiotica te ontwikkelen die deze specifieke stammen van dodelijke en schadelijke pathogenen behandelen."

Gao zei dat vooruitgang in gerichte antibiotica de patiëntenzorg zal verbeteren, en de "belasting" van noodzakelijke bacteriën en hun evolutie van antibioticaresistentie te verminderen.

"Met behandeling met breedspectrumantibiotica, alle bacteriën in het lichaam voelen de spanning en ze evolueren om antibiotica te weerstaan, "zei Gao. "Dus onze momenteel beschikbare antibiotica dwingen de snelle verwerving van resistentie af, wat onwenselijk is. Het liefst zouden we iets bedenken dat zich selectief richt op ziekteverwekkende bacteriën. Behandel die stam en alleen die stam en zo hoeven we de goede bacteriën niet uit te roeien."

Naast Gao en van Opijnen, het team omvatte Boston College-onderzoekers Kelly A. McCarthy, Michael A. Kelly, Kaicheng Li, Samantha Cambray, en Azade S. Hosseini. Patrick Autissier, manager van de celsorteerfaciliteit van BC, verstrekte flowcytometrie-analyse.