Wetenschappers van Scripps Research hebben een groot probleem in de chemie en de ontwikkeling van geneesmiddelen opgelost door 'miniecosystems' ter grootte van een druppel te gebruiken om snel te zien of een molecuul kan functioneren als een potentieel therapeutisch middel.

Zoals ze vandaag in het journaal melden Proceedings van de National Academy of Sciences , Met de nieuwe methode kunnen onderzoekers cruciale tijd en geld besparen door gelijktijdig te testen hoe kandidaat-geneesmiddelen zich binden aan hun cellulaire doelen en de celfunctie veranderen. De wetenschappers van Scripps Research gebruikten de techniek om het therapeutisch potentieel van antilichamen te beoordelen, Y-vormige eiwitten van het immuunsysteem die de focus zijn van veel onderzoek naar geneesmiddelenontdekking.

"Dit zou veel tijd kunnen besparen bij het ontdekken van geneesmiddelen door de stappen die nodig zijn om kandidaat-geneesmiddelen te beoordelen, te verminderen, " zegt Tianqing Zheng, doctoraat, postdoctoraal medewerker op de campus van Scripps Research in Californië en eerste auteur van de nieuwe studie.

De studie bouwt voort op 30 jaar onderzoek onder leiding van senior auteur Richard Lerner, MD, Lita Annenberg Hazen Hoogleraar Immunochemie bij Scripps Research, om te profiteren van antilichaamfaagweergave, een technologie die wetenschappers kunnen gebruiken om antilichamen te labelen en te testen op hun vermogen om zich aan een biologisch doelwit te binden. Antilichaamfaagdisplaytechnologie heeft de ontwikkeling van geneesmiddelen voortgestuwd, van kankermedicijnen tot de kaskraker Humira.

Maar wetenschappers die deze methode gebruiken, hebben nog steeds te maken met een knelpunt:in de enorme groep antilichamen met een bindingsaffiniteit voor het ziektedoelwit, er kunnen maar een paar antilichamen zijn die de juiste biologische functies hebben. Het testen van deze antilichamen op functie voegt tijd en kosten toe aan het proces van medicijnontdekking.

De nieuwe miniecosystem-methode test tegelijkertijd op affiniteit en functie. De mini-ecosystemen worden vastgehouden in druppeltjes ter grootte van een picoliter - of een biljoenste van een liter. In deze krappe ruimtes, de onderzoekers brachten een zoogdiercel en E. coli-bacteriën samen. De bacteriën produceren fagen die dienen als dragers voor kandidaat-antilichaamgeneesmiddelen. Deze antilichamen op het faagoppervlak kunnen een interactie aangaan met de zoogdiercel in hetzelfde mini-ecosysteem.

"Co-cultivering van zoogdier- en bacteriecellen in mini-ecosystemen maakt het mogelijk om functionele antilichamen direct te selecteren met faagdisplay, "zegt Zheng.

De zoogdiercel in de druppel is gemanipuleerd om een ​​fluorescerend eiwit tot expressie te brengen als het op de juiste manier wordt aangevallen door een antilichaam. Dit betekent dat in één stap, wetenschappers kunnen antilichaamaffiniteit en functie testen, waardoor het ontdekken van geneesmiddelen mogelijk tijd- en kosteneffectiever wordt.

Om hun nieuwe systeem te testen, de onderzoekers genereerden snel miljoenen mini-ecosystemen met zoogdiercellen en bacteriën die aan faag gebonden antilichamen produceren. Ze testten deze antilichamen tegen een echt biologisch doelwit:een receptor op hersencellen, genaamd TrkB.

Het systeem werkte. Daarbovenop, de onderzoekers waren verrast om te zien dat de antilichamen het beter deden om TrkB te targeten wanneer ze aan fagen waren bevestigd, in plaats van het antilichaam alleen, zoals ze waren in eerdere studies.

Zheng zegt dat de volgende stap is om deze methode toe te passen om functionele antilichamen te selecteren tegen veel meer interessante doelwitten.

Andere auteurs van de studie, "Antilichaamselectie met behulp van klonale cocultivatie van Escherichia coli en eukaryote cellen in miniecosystemen, " waren Jia Xie, Lacey Douthit en Peng Wu van Scripps Research; Zhuo Yang van de ShanghaiTech-universiteit; en Bingbing Shi van de Universiteit van Peking en de Universiteit van Hong Kong.