De koolstof-zuurstof (C-O) binding in alkylethers kan worden gesplitst met behulp van milde methoden om chemische syntheses te vereenvoudigen door robuuste, gemakkelijk verkrijgbare voorlopers. In een nieuw verslag nu op Wetenschap , Hairong Lyu en een onderzoeksteam in de chemie aan de Universiteit van Chicago en de Universiteit van Pittsburgh, US heeft gedetailleerd beschreven hoe dibroomboranen reageerden met alkylethers in aanwezigheid van een nikkel (Ni) katalysator en zinkreductiemiddel om boor in de C-O-binding in te voegen. De daaropvolgende reactiviteit beïnvloedde de substitutie van zuurstof naar stikstof om de bereiding van bioactieve verbindingen breder te stroomlijnen. Met behulp van mechanistische studies, het team onthulde een splitsing-dan-rebound-route via zink/nikkel tandemkatalyse.

etherdelen

Etherdelen worden vaak aangetroffen in grondstoffen en fijnchemicaliën; bijvoorbeeld, cyclische ethers komen veel voor in een reeks biologisch belangrijke moleculen, waaronder medicijnen, landbouwchemicaliën en natuurlijke producten. Ethers werken ook als effectieve structurele linkers om groepen in organische synthese te beschermen vanwege hun hoge chemische stabiliteit ten opzichte van zuren, bases, reductoren en oxidanten. Een milde methode die een groep direct bewerkt door de zuurstof te vervangen of een tussenliggend atoom in de C-O-binding in te voegen, kan gemakkelijk een nieuwe functionele groep in een bestaande scaffold introduceren in een strategisch belangrijke stap. Chemici kunnen robuuste ethers gebruiken als surrogaten voor gevoeligere chemische groepen die later kunnen worden geïnstalleerd. Lyu et al. werden geïnspireerd door recente ontwikkelingen in de boryleenchemie om etherbindingen te functionaliseren door een actieve boryleensoort in te voegen.

Splitsen van alkyletherbindingen

conventioneel, alkyletherbindingen kunnen worden gesplitst onder zware en sterk zure omstandigheden. Om in dit werk een praktische methode vast te stellen, Lyu et al. getracht sterke reductiemiddelen te vermijden, dure katalysatoren en geforceerde reactieomstandigheden. De studie begon daarom met 2, 3-dihydrobenzofuran als modelethersubstaat en dibroommesitylboraan (MesBBr ₂ ) als het boorreagens. De omvangrijke groep verhinderde dimerisatie van gereduceerde boorsoorten om de stabiliteit van het boor-insertieproduct voor isolatie te verbeteren. De gecombineerde nikkelkatalysator en zinkpoeder was het meest effectief. Het team verkreeg uiteindelijk het gewenste boor-insertieproduct 2H-benzoxaborin (gelabeld 3a) met een opbrengst van 90% in tolueenoplossing bij 60 graden Celsius. Het reactiepad was duidelijk anders; ze gebruikten een luchtstabiel tetraëdrisch Ni (II) -complex afgekort (Cat 1-molecuul) en bevestigden de structuur ervan met behulp van röntgenkristallografie om de superioriteit ervan ten opzichte van andere Ni-prekatalysatoren of andere metalen te benadrukken. Bij afwezigheid van Cat1 ze noteerden een opbrengst van minder dan 1 procent aan 2H-benzoxaborine en een ringopeningsalkylbromidetussenproduct (afgekort als 4a) om in hoge opbrengst te vormen. Ook andere nikkelcomplexen gaven het gewenste product, hoewel in veel lagere opbrengst. Lyu et al. merkte vergelijkbare efficiëntie op met behulp van een in situ gegenereerde nikkelkatalysator (afgekort als L1). Gezien de cruciale rol van de nikkelkatalysator, het team onderzocht ook andere op stikstof gebaseerde liganden. De eentandige liganden werkten beter dan de tweetandige liganden (gelabeld L1 tot L7 en vergeleken met L8 tot L12). Bijvoorbeeld, 3-methylpyridine (L5) vertoonde een iets lagere reactiviteit, terwijl de meeste andere monopyridines (L2, L3, L4 en L6) evenals oxazoline (afgekort L7) waren relatief minder effectief. Ze gebruikten ook zinkpoeder als essentiële katalysator en merkten de voortgang van de boor-insertiereactie op bij een lage reactiesnelheid bij kamertemperatuur.

Lyu et al. onderzocht het etherbereik voor de boor-insertiereactie. Bijvoorbeeld, een reeks van gesubstitueerde 2, 3-dihydrobenzofuranen reageerden met MesBBr ₂ (dibroommesitylboraan) soepel om de gewenste boor-insertieproducten te vormen met goede tot uitstekende opbrengsten. Bijvoorbeeld, substraten die halogenen bevatten, waaronder fluor (F), chloor (Cl) en broom (Br) ondergingen door nikkel gekatalyseerde kruiskoppelingen om 2H-benzoxaborinen (gelabeld 3e tot 3g) te vormen met een opbrengst van meer dan 70 procent. Onder een groot aantal moleculen die zo zijn gevormd, het team merkte de tolerantie op van zowel pinacolboronaat als silylethergroepen tijdens deze reactie. Verdere controle-experimenten zullen laten zien hoe primair alkylchloride volledig compatibel is, terwijl primair alkylbromide gedeeltelijk verenigbaar was onder reactieomstandigheden. Aanvullend, het primaire alkylfluoride werd niet getolereerd vanwege de sterke boor-fluoride-interacties. Lyu et al. vervolgens afgeleide complexe substraten van natuurlijke terpeenproducten die soepel de boor-insertiereactie ondergingen en gewenste producten in 3-voud of hoger afleverden. Aanvullend, tetrahydrofuran gaf ook het verwachte monoboor-insertieproduct (aangeduid als 3ab) met een opbrengst van 69 procent. Toen het team de asymmetrische 3-fenyl-tetrahydrofuran als koppelingspartner gebruikte, de boorinsertie vond regioselectief plaats in de minder omvangrijke positie om de invloed van sterics aan te geven.

Borium-insertie in complexere moleculen.

Lyu et al. bovendien uitgevoerde boorinsertie in meer gespannen oxetanen, ook, om toegang te verschaffen tot vijfledige oxaborolanen (gelabeld 3ai tot 3aj). De aangetaste selectiviteit resulteerde in lineaire bijproducten. Vanuit het oogpunt van synthetische bruikbaarheid, het team liet zien hoe de B-Mes (borium-mesityl) binding gemakkelijk een-pot hydrolyse kan ondergaan via de toevoeging van water in methanol om de overeenkomstige hydroxylboronaatproducten te verkrijgen die stabieler zijn in de lucht. De wetenschappers hebben cyclische boronaten gefunctionaliseerd uit gemakkelijk verkrijgbare 2, 3-dihydrobenzofuranen in één stap om analogen te ontwikkelen van een goedgekeurd antischimmelmiddel dat bekend staat als tavaborole en crisaborole, een goedgekeurd medicijn om dermatitis te behandelen.

Andere reacties

Het boorgedeelte in de insertieproducten zou ook gemakkelijk kunnen worden omgezet in verschillende andere functionele groepen. Bijvoorbeeld, het team zou het ruwe product (3a) 2H-benzoxaborine kunnen behandelen, met waterstofperoxide om 1, 2-tyrosol (6a) in uitstekende opbrengst. De Suzuki-Miyaura-koppeling van het 3a-molecuul met broom-benzeen vormde efficiënt o-fenethylfenol (aangeduid als 7a). De methode maakte ook efficiënte ringexpansiereacties met één koolstofatoom mogelijk en zorgde voor een boriumhoudende ringexpansie. Tijdens de experimenten, de aard van de alkylgroep in de koppelingsreactie en de rol van de nikkelkatalysator waren essentieel om de volgende stappen van de vorming van koolstof-boorbindingen te begrijpen.

Outlook

Op deze manier, Hairong Lyu en collega's demonstreerden een methode voor het inbrengen van boor in alkyletherbindingen onder de katalyse van nikkel en zink. Omdat ethers gemakkelijk verkrijgbaar en robuuste substaten zijn, de boor-insertiemethode kan ook de synthese van complexe doelmoleculen stroomlijnen door de functionele groepsmanipulaties te minimaliseren of door groepsgebruik te beschermen. De verschillende reactiemodus die door de mechanistische studies wordt onthuld, kan implicaties hebben voor tandemkatalysereacties met Lewis-zuur / overgangsmetaal die verder gaan dan dit werk.

© 2021 Science X Network