Een onzichtbaar deeltje komt je longen binnen. Voor je het weet wordt ademhalen moeilijk. U heeft een astma-aanval. Astma is een van de meest voorkomende en moeilijk te verdragen chronische aandoeningen. Ongeveer 30 miljoen Amerikanen ervaren astma-aanvallen en 3 miljoen hebben een ernstige, therapieresistente vorm van de ziekte. In sommige gevallen, de aandoening kan dodelijk zijn.

"Ondanks de prevalentie van astma over de hele wereld, therapie voor deze aandoening is niet significant veranderd, op enkele uitzonderingen na, in de afgelopen 70 tot 80 jaar, " zei Dr. David Corry, hoogleraar geneeskunde-immunologie, allergie en reumatologie aan het Baylor College of Medicine. "Voor het grootste gedeelte, we behandelen nog steeds de symptomen van de ziekte, niet de achterliggende oorzaken. In dit werk presenteren we een nieuwe nieuwe manier om een ​​pad aan te pakken waarvan we denken dat het de kern is van deze allergische aandoening."

De huidige behandelingen proberen typische astmasymptomen te verlichten, namelijk de vernauwing van de luchtwegen zodat patiënten gemakkelijk kunnen ademen. Behandelingen kunnen ook steroïden omvatten om de ontsteking te stoppen waarvan wetenschappers al tientallen jaren denken dat deze ten grondslag ligt aan luchtwegvernauwing. Ontsteking van de luchtwegen leidt tot kortademigheid, en dat kan mensen in paniek brengen en naar de eerste hulp gaan. Corry's laboratorium bestudeert al zo'n 20 jaar astma. Een van hun interesses is om de moleculaire routes die luchtwegvernauwing veroorzaken beter te begrijpen.

De ingrediënten van een astma-aanval

Een astma-aanval is allesbehalve een eenvoudige gebeurtenis. Het begint wanneer omgevingsfactoren - allergenen - de longen binnendringen en een kettingreactie van moleculaire routes activeren die de ontwikkeling van de ziekte in gang zetten. Allergenen activeren immuuncellen, ze naar de longen te rekruteren en sommigen van hen ertoe te brengen een sterke IgE-antilichaamrespons te produceren en anderen om immuunmediatoren uit te scheiden die cytokinen worden genoemd. Vooral cytokines IL-4 en IL-13 zijn nodig om astma te laten optreden. Deze cytokinen activeren een ander molecuul, transcriptiefactor STAT6, die de expressie van een aantal genen aanstuurt, wat uiteindelijk leidt tot de overdreven samentrekking van de luchtwegen die de gevreesde kortademigheid veroorzaakt.

Muizen die genetisch gemanipuleerd zijn om STAT6 te missen, missen ook de reacties die worden veroorzaakt door de IL-4/IL-13/STAT6-interactie en zijn volledig resistent tegen astma-aanvallen.

"STAT6 bevindt zich in het epicentrum van de immuunresponsen die astma mediëren, dus we zochten een middel om STAT6-activering te blokkeren, " zei Dr. J. Morgan Knight, postdoctoraal onderzoeker in het Corry-lab. "Om STAT6 te activeren, IL-4 en IL-13 binden aan hun overeenkomstige receptoren op immuuncellen. Deze receptoren delen een kritische subeenheid genaamd IL4R-alpha die STAT6 activeert. Echter, aanvullend onderzoek uit ons lab heeft aangetoond dat ook totaal verschillende receptoren STAT6 kunnen activeren. Dus, we hebben onze inspanningen gericht op het ontwikkelen van een klein molecuul dat direct zou binden aan STAT6-activiteit en dit zou remmen."

David verslaat Goliath

Dergelijke inspanningen zijn geen geringe prestatie. Corry, Knight en hun collega's moesten een klein molecuul ontwerpen dat specifiek gericht is op STAT6, die zich in de cellen van de longen bevindt, zonder ook ongewenste bijwerkingen te veroorzaken.

"Na jaren van werken, het is ons gelukt, " zei Knight. "We hebben chemisch een kleine molecule gesynthetiseerd genaamd PM-43I die STAT6-afhankelijke allergische luchtwegziekte bij muizen kan remmen. Bovendien, PM-43I keerde reeds bestaande allergische luchtwegaandoeningen bij muizen om met een minimale dosis van 0,25 g/kg. belangrijk, PM-43I werd efficiënt door de nieren geklaard en had geen toxiciteit op lange termijn. We concludeerden dat PM-43I de eerste is van een klasse van kleine moleculen die mogelijk geschikt zijn voor verdere klinische ontwikkeling als een therapeutisch medicijn tegen astma."

Een groot voordeel van de ontwikkeling van PM-43I als astmamedicijn dat specifiek gericht is op een pad dat nodig is voor de ziekte, is dat mensen waarschijnlijk niet tegelijkertijd steroïdebehandelingen nodig hebben, dat is waar de huidige astmamedicatie soms mee gepaard gaat. Steroïden stoppen ontstekingen, maar ook andere immuunreacties, zoals het vermogen van het lichaam om een ​​infectie te bestrijden. Het werk van de onderzoekers laat zien dat behandeling met hun kleine molecuul de astma onder controle kan houden zonder het vermogen van de muizen om ziekteverwekkers te bestrijden aan te tasten. "Dit is belangrijk omdat er een hogere incidentie van longontsteking is bij mensen met astma, vermoedelijk vanwege de steroïden die ze nemen, "Zei Corry. "Steroïden verdrijven het hele immuunsysteem, maar onze kleine molecule richt zich specifiek op de route die leidt tot astma, compromisloos de andere wegen die het lichaam toelaten om ziekte te bestrijden. We verwachten dat patiënten die met onze kleine molecule worden behandeld, geen steroïden nodig hebben, omdat alleen onze behandeling de astma onder controle zou kunnen krijgen. Bijgevolg, het vermogen van deze patiënten om infecties te bestrijden zou niet worden aangetast."

Hoewel andere groepen monoklonale antilichamen hebben ontwikkeld die zich effectief richten op IL4R-alfa en STAT6-afhankelijke allergische ziekte remmen, en deze antilichamen zijn bijna goedgekeurd door de Food and Drug Administration, de onderzoekers denken dat hun aanpak met kleine moleculen unieke voordelen biedt in vergelijking met de veel grotere antilichamen.

"We denken dat ons kleine molecuul de mogelijkheid biedt om gemakkelijker te maken en goedkoper te zijn dan de monoklonale antilichaambenadering, "Zei Corry. "Ook, mensen kunnen gevoeligheid of tolerantie ontwikkelen voor de behandeling met monoklonale antilichamen. Anderzijds, onze verbinding is een chemisch gesynthetiseerd zeer klein molecuul, dus we denken dat er een kleinere kans is dat mensen er gevoeligheid voor ontwikkelen. In aanvulling, we denken dat ons kleine molecuul STAT6 beter kan blokkeren dan de antilichamen."

"Ik ben het meest enthousiast over het potentieel om ziekte echt te beïnvloeden, " zei Knight. "Ik denk dat als onze benadering met kleine moleculen de long kan helpen de chronische ontsteking op te lossen die de astma-aanvallen veroorzaakt, het zou mogelijk zijn om ook hun toestand op te lossen."

"De ideale manier om elke stoornis te beheersen, is door bij de wortel te komen, de fundamentele onderliggende oorzaak. Bij astma, we kunnen het opsplitsen in endogene factoren, in dit geval inflammatoire, waar STAT6 binnenkomt, en dan het milieu, en dat zijn de bijna onzichtbare deeltjes, "Zei Corry. "Idealiter, we zouden ons op beide tegelijk richten. Dit is onze eerste kans om een ​​modern begrip van ziekte toe te passen op therapie. Daar ben ik het meest enthousiast over, het ontwikkelen van een moderne aanpak om deze veel voorkomende aandoening te behandelen, "Zei Corry. De onderzoekers werken eraan om dit kleine molecuul naar de volgende fase van testen in klinische proeven te verplaatsen om het op een dag beschikbaar te maken voor mensen.

Lees alle details van dit werk in de Tijdschrift voor biologische chemie .