Naarmate wetenschappers inzicht krijgen in welke genen ziekten aansturen, ze stellen de volgende logische vraag:kunnen technologieën voor genbewerking worden ontwikkeld om die ziekten te behandelen of zelfs te genezen? Veel van die inspanningen waren gericht op de ontwikkeling van technologieën zoals CRISPR-Cas9, een op eiwitten gebaseerd systeem.

Op de campus van het Scripps Research Institute in Florida, scheikundige Matthew D. Disney, doctoraat, een andere aanpak heeft gekozen, het ontwikkelen van een op kleine moleculen gebaseerde tool die inwerkt op RNA om selectief bepaalde genproducten te verwijderen.

Disney's verwijderingstool opent de mogelijkheid om medicijnen te maken die gemakkelijk als pillen kunnen worden ingenomen om genetische ziekten te corrigeren - door giftige genproducten te vernietigen, en door de afweermechanismen van het lichaam chemisch te controleren. De krant, "Kleine molecule gerichte rekrutering van een nuclease naar RNA, " werd online gepubliceerd door de Tijdschrift van de American Chemical Society .

"Deze onderzoeken, zoals veel wetenschap, waren ongeveer een decennium in de maak. We zijn erg enthousiast om te zien hoe deze eerste toepassing evolueert, "zegt Disney. "Dit onderzoek toont verder aan dat RNA inderdaad een levensvatbaar doelwit is om medicijnen te maken."

RNA's vertegenwoordigen een diverse groep moleculen in cellen die werken als de arbeiders van de cellen, lezing, het reguleren en uitdrukken van de genetische instructies van het DNA. Binnen onze cellen, RNA's zijn constant in beweging. Ze assembleren, zij voeren hun taken uit, en dan worden ze afgebroken voor recycling door RNA-afbrekende enzymen, dat zijn chemische scharen die andere moleculen uit elkaar knippen.

Terwijl ongeveer 2 procent van ons genoom codeert voor eiwitten, 70 tot 80 procent van het genoom wordt getranscribeerd in RNA, mogelijk aanzienlijk meer medicamenteuze doelen bieden, zegt Disney. Tot voor kort, echter, de meeste onderzoekers beschouwden RNA's als ondoordringbaar, vanwege hun kleine formaat en relatief gebrek aan stabiliteit.

De innovatie van Disney bindt een medicijnachtig molecuul - een molecuul dat is ontworpen om nauwkeurig en selectief aan een specifiek RNA te binden - aan een algemeen RNA-afbrekend enzym. Het kleine molecuul/enzymcomplex is ontworpen om aan het ongewenste genproduct te hechten en het te vernietigen. Disney noemde de technologie RIBOTAC, afkorting voor "ribonuclease-targeting chimeren."

Om de RIBOTAC-technologie te testen, Disney koos voor zijn RNA-afbrekende enzym RNase L, wat een cruciaal onderdeel is van de menselijke antivirale immuunrespons. Aanwezig in kleine hoeveelheden in elke cel, productie van RNase L stijgt typisch bij virale infectie om het virale RNA te vernietigen en de ziekte te overwinnen.

Voor het andere deel van het RIBOTAC-complex, zijn medicijnachtige molecuul, Disney koos voor Targaprimir-96, een molecuul dat in 2016 door zijn laboratorium is ontwikkeld om te binden met een microRNA-oncogen waarvan bekend is dat het de proliferatie van kankercellen stimuleert, vooral bij moeilijk te behandelen triple-negatieve borstkanker, miRNA-96.

Het vernietigen van het oncogen leidde tot een herontwaken van het aangeboren zelfvernietigingsprogramma van de kankercel, via een toename van het FOXO1-gen, die uiteindelijk leidde tot de dood van de kwaadaardige cellen, zegt Matthew G. Costales, eerste auteur van het artikel en een afgestudeerde student in het Disney-lab.

"Door ons eerdere werk met Targaprimir-96 te verankeren voor de gerichte rekrutering van RNase L, we waren in staat om de RIBOTAC's-benadering te programmeren om alleen cellen af ​​​​te breken die het miRNA-96-oncogen in hoge mate tot expressie brengen, waardoor FOXO1 de selectieve vernietiging van drievoudig negatieve borstkankercellen kan signaleren, ' zegt Costales.

Het ontwaken van het vermogen van het lichaam om zijn eigen kanker te doden door gebruik te maken van het RNA-degradatiesysteem van cellen, biedt een nieuwe benadering voor het aanvallen van kanker, zegt Disney. De RIBOTAC-technologie heeft potentieel brede toepassingen voor kanker en andere gengestuurde ziekten, hij zegt.

"Ik geloof dat dit slechts het topje van de ijsberg is van hoe deze aanpak uiteindelijk zal worden toegepast, ', zegt Disney.

Disney's lab heeft vele jaren besteed aan het ontwikkelen van een rekenmethode genaamd Infona om RNA's met voldoende stabiliteit en structuur te matchen met kleine, medicijnachtige moleculen die eraan kunnen binden. Zijn techniek leidde tot de ontwikkeling van Targaprimir-96 en meerdere andere ziektemodificerende verbindingen, waarvan sommige nu op weg zijn naar klinische ontwikkeling.

"Omdat nu bekend is dat RNA een belangrijke drijfveer is bij bijna elke ziekte, optimalisatie van deze benadering die de natuurlijke afweer van een cel verandert in de richting van het vernietigen van ziekteverwekkende RNA's, is waarschijnlijk breed toepasbaar. We zullen met laser gericht zijn op ziekten waarvoor geen remedie bekend is en een slechte prognose hebben, zoals moeilijk te behandelen kankers en ongeneeslijke menselijke genetische ziekten, "zegt Disney. "Ik ben opgewonden om te zien waar wij en anderen dit uiteindelijk naartoe brengen."