Een toxine geproduceerd door een bacterie die urineweginfecties veroorzaakt, is gerelateerd aan, maar toch in belangrijke opzichten verschillend van, het gif dat kinkhoest veroorzaakt, volgens nieuw onderzoek. De bevindingen, die zal worden gepubliceerd in het nummer van 8 september van The Journal of Biological Chemistry , zou kunnen helpen bij de ontwikkeling van nieuwe vaccins.

Het belangrijkste ingrediënt in het bestaande vaccin tegen kinkhoest, of kinkhoest, is een inactieve vorm van pertussistoxine. Actief pertussistoxine werkt door het binnendringen van witte bloedcellen en het chemisch wijzigen van een categorie G-eiwitten, die essentiële signaalmoleculen zijn. Deze gemodificeerde G-eiwitten kunnen niet langer aan hun receptoren binden, die essentiële signalering in de cel verstoort, plaatselijk de immuunrespons uitschakelen en de bacteriën de kans geven zich te vermenigvuldigen. Inactief kinkhoesttoxine dat in het vaccin wordt aangetroffen, leert het immuunsysteem om dit tot zwijgen brengen te voorkomen.

Eiwitten vergelijkbaar met het kinkhoesttoxine worden geproduceerd door veel bacteriën, maar er is relatief weinig bekend over wat ze doen of hoe ze werken. Een onderzoeksteam onder toezicht van Jamie Rossjohn aan de Monash University in Melbourne, Australië, was geïnteresseerd in het onderzoeken van de diversiteit van onderbelichte kinkhoestachtige toxines en om te zien wat er van hen zou kunnen worden geleerd.

"[Pertusis-toxine] is echt een behoorlijk verbazingwekkend molecuul, en het is zeer essentieel geweest in het vaccin tegen kinkhoest, " zei Dene Littler, de onderzoeker die het werk leidde. "Ik werd erg enthousiast over het idee dat er andere vormen van dit toxine in andere bacteriën zouden kunnen zijn, misschien in bacteriën die langdurige chronische infecties veroorzaken, waar het voor bacteriën heel noodzakelijk is om het immuunsysteem uit te schakelen om te kunnen leven."

Littler en zijn collega's zochten in de gepubliceerde genomen van bacteriën naar DNA-sequenties die vergelijkbaar zijn met die welke coderen voor kinkhoesttoxine. Ze vonden een aantal pertussis-achtige toxinesequenties in de genomen van de subset van stammen van E coli die goedaardig in de darm kunnen leven, maar symptomen kunnen veroorzaken als ze in het bloed of de urinewegen terechtkomen. Dit was een aanwijzing dat kinkhoestachtige toxines wijdverspreid zijn onder pathogenen E coli , maar het was niet bekend of de E coli pertussis-achtig toxine, of EcPlt, werkt op dezelfde manier als kinkhoesttoxine.

"Ik was vooral geïnteresseerd in wat er gebeurde toen de gifstoffen [geproduceerd door E coli ] waren in de cel, " zei Littler. Veel onderzoeken naar bacteriële toxines onderzoeken hoe toxines voor het eerst cellen binnendringen en het effect op de cel, niet precies hoe het toxine verandert - en wordt veranderd in - de intracellulaire omgeving.

Het team voerde biochemische onderzoeken uit naar EcPlt van een bacteriestam die urineweginfecties veroorzaakt. Ze produceerden het eerste rapport van de actieve vorm van de EcPlt in menselijke cellen, beschrijft hoe de chemische omgeving in de cel ervoor zorgde dat het eiwit van vorm veranderde en activeerde.

Dat vonden ze ook, hoewel EcPlt hetzelfde G-eiwit wijzigt en dezelfde signaalroute verstoort als het kinkhoesttoxine, het doet dat op een iets andere manier. Kinkhoesttoxine kan slechts één specifiek aminozuur wijzigen in het menselijke G-eiwitdoelwit; als dat aminozuur verandert, het G-eiwit wordt niet langer aangetast door het kinkhoesttoxine. EcPlt, anderzijds, wijzigde een ander aminozuur maar verstoorde op dezelfde manier de G-eiwitsignalering.

"Misschien is de manier waarop kinkhoest [deze wijziging] doet, gewoon moeilijker voor menselijke cellen om ongedaan te maken, " zei Kleiner, speculeren over waarom kinkhoest veroorzaakt door pertussistoxine een ernstiger ziekte is dan urineweginfecties veroorzaakt door EcPlt-producerende bacteriën.

Littler hoopt dat het begrijpen van de natuurlijke diversiteit van kinkhoestachtige toxines kan helpen om bestaande vaccins te verbeteren en nieuwe te creëren.

"Onze toxinestructuren helpen identificeren hoe kinkhoestachtige toxines werken en helpen manieren te definiëren om inactieve versies te produceren, " zei Littler. "De pertussistoxinecomponent van het DTaP-vaccin is zeer succesvol. Vaccins gericht tegen andere pertussis-achtige eiwitten kunnen even effectief zijn bij het voorkomen van ziekten."