De zeer zure omgeving in de maag is essentieel voor de spijsvertering. Verder, het fungeert als een belangrijke barrière tegen invasieve pathogenen. Echter, overmatige maagverzuring leidt tot zweren. Hoewel dit geen levensbedreigende aandoening is, het kan de gezondheid van de getroffen personen aanzienlijk schaden. Zuuronderdrukking in combinatie met antibiotica is de erkende behandeling om de bacterie Helicobacter pylori, een risicofactor voor maagkanker. Deze omgeving van pH1 wordt gereguleerd door de maag H ⁺ , K ⁺ -ATPase, een klasse van enzymen die H . katalyseren ⁺ transport van neutrale cytosolische oplossing (pH 7) naar het zure maaglumen (pH 1) gevoed door cellulaire energiebron ATP. Vandaar, maag H ⁺ , K ⁺ -ATPase is een prominent doelwit voor geneesmiddelen die overtollige maagzuursecretie behandelen.

De belangrijkste onderzoeksvraag in dit onderzoeksgebied is hoe zo'n sterk zuur milieu in de maag kan worden bereikt. Om deze vraag te beantwoorden, de onderzoekers zochten de structuur van H ⁺ , K ⁺ -ATPase. Het team publiceerde onlangs hun bevindingen in Natuur .

"In onze studie we gebruikten röntgenkristallografie om de structuren van maag H . te bepalen ⁺ , K ⁺ -ATPase gebonden aan twee protonpompremmers, vonoprazan en SCH28080, " legt eerste auteur Kazuhiro Abe uit. "Deze informatie is belangrijk voor zowel de verfijning van bestaande medicijnen als de ontdekking van nieuwe medicijnen."

Röntgenkristallografie is een techniek die röntgendiffractiepatronen gebruikt om hoge resolutie, driedimensionale structuren van moleculen zoals eiwitten, kleine organische moleculen, en materialen.

Het team heeft met succes de kristalstructuur van H . opgelost ⁺ , K ⁺ -ATPase in complex met ofwel vonoprazan of SCH28080 tot een resolutie van 2,8 Å - hoog genoeg om te laten zien dat de medicijnen elkaar gedeeltelijk overlappen, maar duidelijk verschillende bindingsmodi hadden in hun bindingsplaatsen die te vinden zijn in het midden van een leiding die loopt van het maaglumen naar het kation -bindingsplaats.

"De kristalstructuren suggereren dat de strakke configuratie op de kation-bindingsplaats de pKa-waarde (een maat voor zuursterkte) van glutaminezuur op residu 820 voldoende verlaagt om de afgifte van een proton mogelijk te maken, zelfs in de pH 1-omgeving van de maag, " senior auteur Yoshinori Fujiyoshi zegt. "Deze structuren bepalen de moleculaire interactie tussen P-CAB's (K ⁺ -competitieve zuurblokkers) en H ⁺ , K ⁺ -ATPase, en onthullen hoe H ⁺ , K ⁺ -ATPase verdrijft H ⁺ in de maag, zelfs bij pH1. Dergelijke informatie zal aanzienlijk bijdragen aan de kennisbasis voor het ontdekken van geneesmiddelen voor aandoeningen die verband houden met overmatige maagverzuring."