Gedurende de afgelopen jaren, veel bacteriestammen zijn resistent geworden tegen bestaande antibiotica, en er zijn maar heel weinig nieuwe medicijnen aan het antibioticaarsenaal toegevoegd.

Om dit groeiende volksgezondheidsprobleem te helpen bestrijden, sommige wetenschappers onderzoeken antimicrobiële peptiden - natuurlijk voorkomende peptiden die in de meeste organismen worden aangetroffen. De meeste hiervan zijn niet krachtig genoeg om infecties bij mensen te bestrijden, dus onderzoekers proberen nieuwe, krachtigere versies.

Onderzoekers van het MIT en de Katholieke Universiteit van Brasilia hebben nu een gestroomlijnde benadering ontwikkeld om dergelijke medicijnen te ontwikkelen. Hun nieuwe strategie, die vertrouwt op een computeralgoritme dat het natuurlijke evolutieproces nabootst, heeft al één potentiële medicijnkandidaat opgeleverd die met succes bacteriën in muizen doodde.

"We kunnen computers gebruiken om veel van het werk voor ons te doen, als een ontdekkingsinstrument van nieuwe antimicrobiële peptidesequenties, " zegt Cesar de la Fuente-Nunez, een MIT-postdoc en Areces Foundation Fellow. "Deze computationele benadering is veel kosteneffectiever en veel meer tijdbesparend."

De la Fuente-Nunez en Octavio Franco van de Katholieke Universiteit van Brasilia en de Dom Bosco Katholieke Universiteit zijn de corresponderende auteurs van het artikel, die verschijnt in het nummer van 16 april van Natuurcommunicatie . Timoteüs Lu, een MIT universitair hoofddocent elektrotechniek en informatica, en van biologische techniek, is ook een auteur.

Kunstmatige peptiden

Antimicrobiële peptiden doden microben op veel verschillende manieren. Ze komen microbiële cellen binnen door hun membranen te beschadigen, en eenmaal binnen, ze kunnen cellulaire doelen zoals DNA verstoren, RNA, en eiwitten.

In hun zoektocht naar krachtiger, kunstmatige antimicrobiële peptiden, wetenschappers synthetiseren doorgaans honderden nieuwe varianten, wat een moeizaam en tijdrovend proces is, en test ze vervolgens tegen verschillende soorten bacteriën.

De la Fuente-Nunez en zijn collega's wilden een manier vinden om computers het meeste ontwerpwerk te laten doen. Om dat te bereiken, de onderzoekers creëerden een computeralgoritme dat dezelfde principes bevat als Darwins theorie van natuurlijke selectie. Het algoritme kan beginnen met elke peptidesequentie, duizenden varianten genereren, en test ze op de gewenste eigenschappen die de onderzoekers hebben gespecificeerd.

“Door deze aanpak te gebruiken, we hebben veel kunnen ontdekken, veel meer peptiden dan wanneer we dit handmatig hadden gedaan. Toen hoefden we maar een klein deel van het geheel van de sequenties te screenen waar de computer doorheen kon bladeren, ' zegt de la Fuente-Nunez.

In dit onderzoek, de onderzoekers begonnen met een antimicrobieel peptide dat werd gevonden in de zaden van de guaveplant. Dit peptide, bekend als Pg-AMP1, heeft slechts een zwakke antimicrobiële activiteit. De onderzoekers vertelden het algoritme om peptidesequenties te bedenken met twee kenmerken die peptiden helpen bacteriële membranen te penetreren:een neiging om alfa-helices te vormen en een bepaald niveau van hydrofobiciteit.

Nadat het algoritme tienduizenden peptidesequenties had gegenereerd en geëvalueerd, de onderzoekers synthetiseerden de meest veelbelovende 100 kandidaten om te testen tegen bacteriën die in laboratoriumschalen werden gekweekt. De topper, bekend als guavanine 2, bevat 20 aminozuren. In tegenstelling tot het originele Pg-AMP1-peptide, die rijk is aan het aminozuur glycine, guavanine is rijk aan arginine maar heeft slechts één glycinemolecuul.

Krachtiger

Deze verschillen maken guavanine 2 veel krachtiger, vooral tegen een type bacterie dat bekend staat als Gram-negatief. Gram-negatieve bacteriën omvatten vele soorten die verantwoordelijk zijn voor de meest voorkomende ziekenhuisinfecties, waaronder longontsteking en urineweginfecties.

De onderzoekers testten guavanine 2 bij muizen met een huidinfectie veroorzaakt door een type Gram-negatieve bacterie die bekend staat als Pseudomonas aeruginosa. en ontdekte dat het de infecties veel effectiever opruimde dan het oorspronkelijke Pg-AMP1-peptide.

"Dit werk is belangrijk omdat er nieuwe soorten antibiotica nodig zijn om het groeiende probleem van antibioticaresistentie te overwinnen. " zegt Mikhail Shapiro, een assistent-professor chemische technologie aan Caltech, die niet bij het onderzoek betrokken was. "De auteurs hanteren een innovatieve benadering van dit probleem door computergestuurde antimicrobiële peptiden te ontwerpen met behulp van een 'in silico' evolutionair algoritme, die nieuwe peptiden scoort op basis van een reeks eigenschappen waarvan bekend is dat ze verband houden met effectiviteit. Ze bevatten ook een indrukwekkende reeks experimenten om aan te tonen dat de resulterende peptiden inderdaad de eigenschappen hebben die nodig zijn om als antibiotica te dienen, en dat ze werken in ten minste één muismodel van infecties."

De la Fuente-Nunez en zijn collega's zijn nu van plan om guavanine 2 verder te ontwikkelen voor mogelijk menselijk gebruik, en ze zijn ook van plan om hun algoritme te gebruiken om andere krachtige antimicrobiële peptiden te zoeken. Er zijn momenteel geen kunstmatige antimicrobiële peptiden goedgekeurd voor gebruik bij menselijke patiënten.

"Een rapport in opdracht van de Britse regering schat dat antibioticaresistente bacteriën tegen het jaar 2050 10 miljoen mensen per jaar zullen doden. dus het is van groot belang om nieuwe methoden te bedenken om antimicrobiële stoffen te genereren, zowel vanuit een wetenschappelijk perspectief als vanuit een mondiaal gezondheidsperspectief, ' zegt de la Fuente-Nunez.