Onderzoekers zeggen dat ze nu een enorme bibliotheek van unieke cyclische verbindingen kunnen produceren, sommige met het vermogen om specifieke eiwit-eiwit interacties die een rol spelen bij ziekte te onderbreken. De nieuwe verbindingen hebben cyclische structuren die hen stabiliteit geven en hun vermogen om aan hun doelen te binden verbeteren.

De studie, gerapporteerd in het journaal Natuur Chemische Biologie , onthulde ook dat een van de nieuw gegenereerde verbindingen de binding van een HIV-eiwit aan een menselijk eiwit verstoort, een interactie die essentieel is voor de levenscyclus van het virus.

De meeste inspanningen om geneesmiddelen te ontdekken, zijn gericht op ziekte-inducerende interacties in enzymen en eiwitten waarbij klassieke "lock-and-key" -mechanismen betrokken zijn, zei Wilfred van der Donk, hoogleraar scheikunde aan de Universiteit van Illinois, een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute die samen met Ali Tavassoli, professor in de chemische biologie van de Universiteit van Southampton, de studie leidde. "In de meeste gevallen, kleine chemische medicijnen binden aan holtes in enzymen, waar de chemische reacties plaatsvinden. Door zich aan deze spleten te binden, de medicijnen voorkomen dat de enzymen werken."

Echter, veel ziekteprocessen omvatten eiwit-eiwit interacties die niet in dit model passen, aldus van der Donk.

"Deze werden lange tijd als een uitdaging beschouwd omdat ze dergelijke holtes niet bevatten. Deze eiwit-eiwit-interacties bestaan ​​​​vaak uit uitgestrekte oppervlakken die moeilijk te remmen zijn met kleine moleculen, " hij zei.

Lineaire peptiden zijn ook problematisch. Ze kunnen "floppy, zoals spaghetti, en daarom zijn ze meestal in de verkeerde richting om te binden, " van der Donk. Cyclische moleculen bestaande uit een of meer ringen van aminozuren zijn stabieler en minder vatbaar voor cellulaire enzymen die de neiging hebben om de uiteinden van lineaire peptiden af ​​te kauwen. Ze hebben dus meer kans om met succes aan hun doelen te binden.

In de nieuwe studie van der Donk en zijn collega's maakten gebruik van een enzym dat ze ontdekten van een bacterie die in de oceaan leeft.

"De natuurlijke rol van dit enzym is om ongeveer 30 verschillende cyclische eiwitten te maken, en we hebben getest of het analogen kon maken van deze natuurlijke producten in Escherichia coli, ', aldus Van der Donk. E coli is gebruikt als een fabriek voor het produceren van geneesmiddelen voor farmaceutische producten.

De genetische sequenties die zijn ingebracht in E coli allemaal gecodeerd voor een reeks aminozuren die door het enzym worden herkend. Door willekeurig specifieke aminozuren toe te voegen aan deze "leader-sequentie, " het team was in staat om een ​​bibliotheek van meer dan een miljoen unieke multicyclische eiwitten te genereren.

Tavassoli en zijn collega's screenden deze bibliotheek vervolgens in genetisch gemanipuleerde E coli voor eiwitten die de binding van het HIV-eiwit aan zijn menselijke gastheerceldoelwit zouden kunnen onderbreken.

"We hebben de genen van de E coli stam zodanig dat zijn overleving afhing van het verstoren van de interactie tussen het menselijke eiwit en een HIV-eiwit, " zei Tavassoli. Zijn team vond drie potentiële therapeutische middelen. Nader onderzoek wees uit dat een van de drie het beste werkte. In een reageerbuis en in cellen, de verbinding gebonden aan het menselijke eiwit, voorkomen dat het HIV-eiwit ermee in wisselwerking staat.

Dit medicijn zal waarschijnlijk niet therapeutisch worden gebruikt, echter, omdat het bij hoge doses toxische bijwerkingen kan hebben als gevolg van de interactie met het menselijke eiwit, aldus de onderzoekers.

"De echte vooruitgang hier is het vermogen om bibliotheken van miljoenen potentieel therapeutische middelen te genereren, " zei Tavassoli. "Deze zouden kunnen worden gescreend om remmers van andere ziektegerelateerde processen te identificeren, dat is waar zijn echte potentieel ligt."