Een team van onderzoekers van de Case Western Reserve University School of Medicine heeft Nobelprijswinnende microscooptechnologie gebruikt om voor het eerst serotoninereceptoren over de volledige lengte te zien. De minuscule eiwitten - ongeveer een miljardste van een meter lang - zijn veelvoorkomende doelwitten voor medicijnen, ondanks de beperkte beschikbare informatie over hun structuur. Nutsvoorzieningen, nieuwe afbeeldingen gepubliceerd in Natuurcommunicatie momentopnames van de receptoren, inclusief details over moleculaire bindingsplaatsen die zouden kunnen leiden tot een nauwkeuriger medicijnontwerp.

Serotoninereceptoren zitten in celmembranen door het hele lichaam, inclusief de hersenen, maag, en zenuwen. Ze zijn zeer dynamisch met veel bewegende delen, waardoor het lastige onderwerpen zijn om vast te leggen. Onderzoekers breken de receptor gewoonlijk in stukken om deze te bestuderen. Maar door serotoninereceptoren van volledige lengte te bestuderen, onderzoekers in de nieuwe studie lieten zien hoe de verschillende delen op elkaar inwerken. De onderzoekers beschrijven "een fijn afgestemde orkestratie van drie domeinbewegingen" waarmee de receptoren op elegante wijze doorgangen door celmembranen kunnen controleren.

De studie onthult hoe serotoninereceptoren werken, zegt studie eerste auteur Sandip Basak, doctoraat, postdoctoraal onderzoeker in de afdeling fysiologie en biofysica van de Case Western Reserve University School of Medicine. "De serotoninereceptor fungeert als een poort, of kanaal, van buiten de cel naar binnen, "zegt hij. "Als serotonine zich bindt aan de receptor, het kanaal schakelt de conformatie van gesloten naar open. Het verdraait uiteindelijk in een 'ongevoelige' staat, waar het kanaal sluit maar serotonine blijft vastzitten. Dit voorkomt dat het opnieuw wordt geactiveerd." Verschillende conformaties helpen serotoninereceptoren als "poortwachters" in celmembranen te dienen.

Geneesmiddelen die zich hechten aan serotoninereceptoren en deze remmen - ook wel Setrons genoemd - worden op grote schaal voorgeschreven om braken in verband met kankertherapieën en gastro-intestinale aandoeningen onder controle te houden. Maar veel van deze medicijnen hebben ernstige bijwerkingen. "Veel mensen die deze medicijnen gebruiken, ervaren onaangename symptomen. Deze bijwerkingen hebben een wijdverbreid gebruik voorkomen, " zegt studieleider Sudha Chakrapani, doctoraat, universitair hoofddocent fysiologie en biofysica aan de Case Western Reserve University School of Medicine. Ze stelt voor om medicijnen te ontwerpen die gericht zijn op de specifieke conformatie van serotoninereceptoren.

"Succesvol ontwerp van veiligere therapieën is vertraagd omdat er momenteel een beperkt begrip is van de structuur van de serotoninereceptor zelf, en wat er gebeurt nadat serotonine zich bindt, " zegt Chakrapani. "Onze nieuwe structuur van de serotoninereceptor in de rusttoestand heeft het potentieel om te dienen als een structurele blauwdruk om gericht medicijnontwerp en betere therapeutische strategieën te stimuleren."

De nieuw onthulde structuur vormt de basis voor het bepalen van de structuren van de receptor in de actieve en geneesmiddelgebonden vormen. Deze ontdekkingen zijn cruciaal om een ​​compleet beeld te krijgen van hoe de receptor werkt. Onderzoekers zouden dezelfde technologie kunnen toepassen die in de nieuwe studie werd gebruikt - cryo-elektronenmicroscopie - om aanvullende conformaties van de serotoninereceptor te onthullen. De technologie heeft in 2017 een Nobelprijs gewonnen en heeft onderzoekers al geholpen om 3D-structuren op te lossen voor eiwitten die centraal staan ​​in nierstenen en andere aandoeningen. "Cryo-EM" stelt onderzoekers in staat om in te zoomen en eiwitstructuren tot in atomaire details te zien. De krachtige microscopen nemen snapshots van eiwitten in actie, en compileren ze in 3D structurele modellen.