Wetenschap
Endotheelcellen gekleurd met antilichamen om de GPCR (weergegeven in groen) en E3-ligase (weergegeven in rood) te volgen en gedetecteerd door immunofluorescentie confocale microscopie. Krediet:UC San Diego Health
G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR's) zijn overal in ons lichaam. Ze zijn ingebed in onze celmembranen, waar ze fungeren als signaalomzetters, waardoor cellen kunnen reageren op hun externe omgeving. GPCR's spelen een cruciale rol in de meeste biologische functies, inclusief hartslag, bloeddruk, visie, geur, smaak en allergische reacties. GPCR-storingen kunnen leiden tot een aantal ziekten, en veel therapeutische medicijnen werken omdat ze deze eiwitten beïnvloeden. Toch zijn de basisprincipes van de GPCR-structuur en -functies niet goed begrepen.
Onderzoekers van de San Diego School of Medicine van de University of California hebben nieuwe inzichten ontrafeld in de manier waarop cellen gebruikmaken van GPCR's en hun cellulaire afvalverwerkingssystemen om ontstekingen onder controle te houden. De bevindingen, gepubliceerd op 18 september in Mobiele rapporten , suggereren dat sommige bestaande kankergeneesmiddelen die deze cellulaire activiteiten remmen, opnieuw kunnen worden gebruikt om vasculaire ontsteking te behandelen, die optreedt wanneer slagaderblokkerende plaques zich vormen bij atherosclerose.
"We waren verrast om te ontdekken dat GPCR's en ontstekingen worden beïnvloed door ubiquitinatie - een proces waarvan eerder werd gedacht dat het alleen eiwitten markeerde voor vernietiging, " zei senior auteur JoAnn Trejo, doctoraat, professor in de afdeling Farmacologie en associate dean of Faculty Affairs aan de UC San Diego School of Medicine. "In plaats daarvan, we hebben nieuwe inzichten onthuld in zowel de GPCR-functie als de alomtegenwoordigheid."
Wanneer een molecuul, zoals een voedingsstof, bindt aan een GPCR aan de buitenkant van de cel, de GPCR verandert van vorm. Aan de andere kant van het membraan in de cel, een G-eiwit dockt op de nieuw geherpositioneerde GPCR. Afhankelijk van het type signaal en cel, dat G-eiwit dan een cascade van moleculaire gebeurtenissen in gang zet.
Trejo en team richtten zich op endotheelcellen, het type dat bloedvaten vormt. In deze context, ze bestudeerden hoe GPCR-functies worden beïnvloed door ubiquitinatie - een proces waarbij enzymen eiwitten labelen met kleine moleculen die ubiquitine worden genoemd. Gebruikelijk, een ubiquitine-tag vertelt de afvalverwerkingsmachines van de cel dat een eiwit klaar is voor afbraak. Maar in dit geval, ubiquitinatie heeft een andere functie.
De onderzoekers ontdekten dat de GPCR een E3-ligase aanzet, het enzym dat de alomtegenwoordige, die een cascade van moleculaire gebeurtenissen in gang zet die uiteindelijk een ander eiwit aanzetten, p38, wat op zijn beurt ontstekingen bevordert.
Volgens Trejo, een handvol geneesmiddelen die E3-ubiquitine-ligasen remmen, zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van sommige vormen van kanker, waaronder multipel myeloom en mantelcellymfoom, en verschillende anderen hebben klinische proeven gedaan.
"Maar gezien het grote aantal E3-ligasen in het menselijk lichaam - er zijn er tussen de 600 en 700 - en hun diverse functies, het aantal goedgekeurde E3-geneesmiddelen of in klinische onderzoeken is opmerkelijk klein, Trejo zei. "En dit is de eerste keer dat is aangetoond dat E3-ligasen ook een rol spelen bij vasculaire ontsteking, wat de potentiële toepassingen voor geneesmiddelen die deze enzymen remmen, verbreedt. Het vakgebied staat echt nog in de kinderschoenen."
Wetenschap © https://nl.scienceaq.com