Een nieuwe studie onthult de moleculaire structuur van een eiwit genaamd alfa(α)Klotho, en hoe het helpt om een ​​hormonaal signaal door te geven dat veroudering vertraagt.

Geleid door onderzoekers van de NYU School of Medicine en online gepubliceerd op 17 januari in Natuur , de studie weerlegt 20 jaar vermoeden dat αKlotho - genoemd naar de Griekse godin die de levensdraad spint - een belangrijk anti-verouderingshormoon is. In plaats daarvan schrijven de resultaten deze functie toe aan fibroblastgroeifactor 23 (FGF23), en leg uit hoe αKlotho FGF23 eenvoudig helpt om zijn anti-verouderingswerking te bemiddelen.

Studies al in 1997 hadden aangetoond dat muizen die genetisch werden gemanipuleerd om ofwel αKlotho ofwel FGF23 te missen, last hadden van vroegtijdige veroudering, waaronder vroeg optredende hart- en vaatziekten, kanker, en cognitieve achteruitgang. Door een eerste blik te werpen op de structuur van de geassocieerde groep eiwitten die FGF23 omvat, zijn receptoreiwit (FGFR), en αKlotho, de huidige studie heft het dogma op dat αKlotho op zichzelf werkt als een levensduurfactor.

"Door te laten zien dat alle manieren waarop αKlotho organen moest beschermen, in plaats daarvan voortkomen uit zijn vermogen om het FGF23-signaal te helpen, we hebben nieuw licht geworpen op de onderliggende oorzaak van veroudering, " zegt hoofdonderzoeksauteur Moosa Mohammadi, doctoraat, professor in de afdeling Biochemie en Moleculaire Farmacologie aan de NYU Langone Health. "Onze nieuwe structurele gegevens maken ook de weg vrij voor het ontwerp van nieuwe middelen die FGF23-αKlotho-signalering naar behoefte kunnen stimuleren of blokkeren."

Structuur lost mysterie op

Om de atomaire structuur van de FGF23-signaleringsgroep van eiwitten te bepalen, Mohammadi en collega's gebruikten röntgenkristallografie. Het team lokte eerst het FGF23-hormoon uit, samen met zijn receptoreiwit (FGFR) en αKlotho, om uit een oplossing te komen en stapels herhalingen te vormen, ordelijke kristallen. Vervolgens stelden ze de kristallen bloot aan röntgenstralen, en gebruikte de gereflecteerde patronen om de atomaire structuur van de eiwitten te berekenen.

De nieuwe studie levert het eerste bewijs van hoe FGF23 alleen signalen naar cellen kan sturen door een complex te vormen met αKlotho, zijn receptor, en een andere partner in heparansulfaat. Gemaakt door botcellen, het is bekend dat het FGF23-hormoon via de bloedbaan naar cellen in andere organen reist, waar het zijn bericht aflevert door zijn receptor aan te meren en aan te zetten. De nieuw opgeloste complexe structuur onthult hoe αKlotho FGF23 aan zijn receptor bindt met voldoende vasthoudendheid om het te activeren.

De studie werpt ook nieuw licht op hoe nierziekte leidt tot een abnormale verdikking van hartspierweefsel, hypertrofie genaamd. Harthypertrofie is een belangrijke doodsoorzaak bij mensen met beschadigde niertubuli, veroorzaakt door (bijvoorbeeld) hoge bloeddruk en diabetes. Wanneer beschadigde niertubuli niet langer voldoende fosfaat in de urine kunnen verwijderen, FGF23 stijgt in een poging om bloedfosfaat onder controle te houden, gedeeltelijk door het beheersen van vitamine D. Een heersende hypothese is dat zeer hoge niveaus van FGF23 hypertrofie in het hart veroorzaken, maar de theorie bleef controversieel omdat hartweefsel geen αKlotho heeft, die aanwezig moet zijn als FGF23 moet signaleren.

Eerdere studies hadden aangetoond dat de bekendste vorm van αKlotho immobiel is, gebonden zijn aan de oppervlaktemembranen van cellen in niertubuli, de bijschildklier, en bepaalde delen van de hersenen. Toen ontdekten onderzoekers dat een deel van het αKlotho-eiwit dat uit de celoppervlakken steekt, het ecto-domein, kan worden afgesneden en in circulerende lichaamsvloeistoffen terechtkomen, en daardoor het hart zou kunnen bereiken. vroeg bewijs, echter, suggereerde dat afgeworpen αKlotho niet in staat was om als een FGF23-co-receptor te werken. De nieuwe studie integreert deze waarnemingen door aan te tonen dat circulerende αKlotho inderdaad kan functioneren net als zijn membraangebonden vorm om FGF23-signalering mogelijk te maken.

De onderzoekers zeggen dat hun bevindingen een nieuwe race voor de ontwikkeling van geneesmiddelen in nierziekte zullen lanceren. Mohammadi had al aangetoond dat een belangrijk onderdeel van het FGF23-hormoon (zijn C-terminale staartpeptide), wanneer geïnjecteerd in muizen, concurreert met intact FGF23 om zijn signaal te verminderen en hypertrofie van het hart te voorkomen. In aanvulling, het team ontwerpt al nieuwe moleculen die het FGF23/shed αKlotho-signaal veranderen op basis van de nieuw ontdekte eiwitstructuren.

De studie suggereert ook dat een verwant eiwit, beta-Klotho, dient als dezelfde soort co-receptor om FGF21 te helpen, een hormoon gerelateerd aan FGF23. FGF21 functioneert door signalen te sturen die de bloedsuikerspiegel en vetzuren in balans houden, met gevolgen voor diabetes en obesitas.