Onderzoekers van het Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech) hebben een enzym geïdentificeerd dat bepaalt hoeveel collageencellen afscheiden. Aangezien de onbalans in collageen verband houdt met een reeks menselijke ziekten, de studie geeft aanwijzingen voor nieuwe therapeutische strategieën. Bovendien, de bevindingen zouden een efficiënte productie van collageen voor het voedsel kunnen vergemakkelijken, cosmetische en farmaceutische industrie.

Alle cellen maken en geven eiwitten af. De eiwitten zijn als "lading" verpakt in kleine, belachtige blaasjes voordat ze buiten de cel worden getransporteerd. Dit proces, bekend als secretie, is essentieel voor een gezonde groei en ontwikkeling.

Hoewel veel studies hebben aangetoond hoe deze blaasjes, COPII-dragers genoemd, omgaan met relatief kleine vracht, weinigen hebben zich gericht op de werking van ongewoon grote dragers waarvan bekend is dat ze zeer grote eiwitten verpakken, zoals collageen.

Nutsvoorzieningen, een onderzoek door onder meer Masayuki Komada, Toshiaki Fukushima en afgestudeerde student Kohei Kawaguchi aan het Tokyo Institute of Technology hebben USP8 geïdentificeerd als een sleutelenzym dat betrokken is bij het beheersen van de vorming van grote collageendragers. Ze hebben hun bevindingen gerapporteerd in het tijdschrift Biochemische en biofysische onderzoekscommunicatie .

Het team toonde aan dat het "aanzetten" van USP8 de vorming van grote dragers remde, en dus verminderde collageenafscheiding. Omgekeerd, USP8 uitschakelen bevorderd collageentransport, wat leidde tot verhoogde collageenafscheiding. (Zie figuren 1-3.)

De bevindingen hebben grote implicaties voor de geneeskunde en biotechnologie. Het is bekend dat overmatige collageenafscheiding in het menselijk lichaam orgaanfibrose veroorzaakt, terwijl te weinig collageenafscheiding wordt geassocieerd met botziekten, waaronder cranio-lenticulo-sutural dysplasie (CLSD) en Cole-Carpenter-syndroom. Nieuwe behandelingen voor deze ziekten kunnen worden ontwikkeld door een beter begrip van het exacte werkingsmechanisme van USP8. Dergelijke kennis zou ook nieuwe manieren kunnen bieden om de commerciële productie van collageen op te schalen.

De onderzoekers hebben aangetoond dat het enzym werkt door het deubiquitineren van een eiwit genaamd Sec31A, een onderdeel van de COPII-vesikelmantel die nodig is voor de export van eiwitten.

Een bepaalde groep eiwitten, het USP8-STAM1-complex genaamd, lijkt verantwoordelijk te zijn voor het deubiquitineren van Sec31A, zoals geïllustreerd in figuur 3.

Het onderzoek bouwt voort op jarenlang onderzoek dat de veelzijdigheid van USP8 heeft aangetoond.

"We hadden eerder gemeld dat USP8 de secretie van hypofysehormoon reguleert, " zegt Fukushima, verwijzend naar een artikel gepubliceerd in Natuurgenetica in 2015. "Tijdens dat onderzoek, we hebben per ongeluk ontdekt dat het USP8-STAM1-complex bindt aan Sec31."

Het was deze "toevallige" bevinding, gecombineerd met veelbelovende resultaten van andere groepen in de VS, dat bracht het team ertoe de rol van USP8 bij de vorming van COPII-dragers te onderzoeken.

In onderzoek dat meer dan een decennium teruggaat, Komada en anderen hebben de conventionele rol van USP8 bij de regulatie van endocytose verduidelijkt. "Het is heel interessant dat nu is aangetoond dat hetzelfde USP8-STAM1-complex een belangrijke rol speelt, zowel bij de regulatie van endocytose als bij de secretie, ', zegt Fukushima.

De huidige studie onthult daarom een ​​"nieuw gezicht" van het USP8-enzym, en Fukushima laat doorschemeren dat er mogelijk nog meer verrassingen komen. USP8 behoort tot een familie van ongeveer 90 bekende deubiquitinerende enzymen, die nog steeds een hot topic zijn in de celbiologie.